不溶性微粒与药物安全性.ppt

这张幻灯片为各位介绍的是颗粒检查的基本原理，通过设备高速旋转安瓿，然后马上急停，这时安瓿停止旋转，安瓿里的配液却产生了强大的离心力，将配液中的颗粒卷起,此时机器通过光照记录颗粒的阴影，之后通过对粒子对光线强度的影响分析该产品内含颗粒是否超标，检测的精度可以达到小于0.1微米,大大优于人眼检测。同时，在严格的机器定时检测下，机器检测可以做到零差错。 * * 阳性对照颗粒越小对LIR条件下大鼠肠系膜微循环影响越大 聚苯乙烯微球0.5μm组 聚苯乙烯微球25μm组 聚苯乙烯微球2.5μm组 其余各样品组尤其是粉针剂组和阳性对照组加重了肠系膜微循环障碍 * 不溶性微粒对微静脉口径与血流速度的影响 * 沐舒坦针剂对微循环的血流速度和管径影响不大 国产的氨溴索针剂减缓血流速度，尤其是粉针剂更加显著 小粒径不溶颗粒对血流速度影响较大径粒更加严重 不溶性微粒对微静脉口径与血流速度的影响 ——在LIR条件下（肢体缺血组） 显著性降低LIR条件下微静脉血流速度（P0.05），各厂家之间存在差异性； B与D组对微静脉口径具有显著性的影响（P0.05）， A和C组没有产生明显的血管口径的影响 * 微静脉口径 （μm） 血管流速（μm/s） 不溶性微粒对微循环的影响程度与制剂中的不溶性微粒的数量呈正比关系 小粒子多，存在长期贮存和使用过程中，粒子蓄积表达的潜在安全性 控制与监测注射剂中小粒径的不溶性微粒 对于临床用药安全性具有重要的意义 * 不同厂家生产的氨溴索针剂的评价 按我国药典的标准均合格 小粒径不溶性微粒的数量相差显著 小粒径不溶性微粒的数量相差显著 水针剂注射液在用药稳定性方面表现良好 从60mg/100ml到480mg/100ml下，水针剂用药稳定性优于粉针剂 A (沐舒坦?) B (水剂) C (粉剂1) D (粉剂2) Ambroxol Hydrochloride (%) Ambroxol Hydrochloride (%) Ambroxol Hydrochloride (%) Ambroxol Hydrochloride (%) 盐酸氨溴索注射液处方成分对用药稳定性的分析 制剂 处方成分 A (沐舒坦?) 盐酸氨溴索 一水柠檬酸，二水磷酸氢二钠 氯化钠，注射用水，氮气 B (水剂) 盐酸氨溴索 枸橼酸、磷酸二氢钠 氯化钠、注射用水 C (粉剂1) 盐酸氨溴索、甘露醇 D (粉剂2) 盐酸氨溴索、甘露醇 水针剂在一定程度上避免了用药过程中出现药物析出，减少不溶性微粒产生的风险 注射用粉末小粒径不溶性微粒显著增加 甘露醇 （冻干保护剂） 冻干粉溶解时间 不充分 制备工艺的差异 胶塞在复溶中 细小微粒造成的危害更大 粒径2μm的微粒可通过肾脏排出 粒径2-10μm微粒无法经肾排出 微粒带来的危害部位： 肺、脑、肾、眼处 大微粒直接造成局部循环障碍 血管栓塞、肉芽肿 2-10μm微粒造成的潜在危害更大 马一星等.国产氟康唑氯化钠注射液的不溶性微粒考查（2015） 不溶性微粒对微循环的影响 -微动静脉明显收缩 -血流速度减慢，呈粒流或粒缓流 微血管可见大量白细胞贴壁翻滚、黏附 -不溶性微粒引起微循环障碍，尤其已存在微循环损伤者，影响更大 -0.5-2.5μm不溶性微粒在正常状态下对微循环影响超过25μm -大径微粒经肺循环过滤，小径微粒更易在微血管部位蓄积 不同厂家生产的氟康唑质量相差很大 马一星等.国产氟康唑氯化钠注射液的不溶性微粒考查（2015） 不同厂家生产的氟康唑质量相差很大 马一星等.国产氟康唑氯化钠注射液的不溶性微粒考查（2015） 不同厂家不溶性微粒数量分布 不同厂家生产的氟康唑针剂质量参差不齐 马一星等.国产氟康唑氯化钠注射液的不溶性微粒考查（2015） 减少不溶性微粒，提高药品质量 开发和利用包装材料 -对药物吸附性低 -相容性低 -迁移率低 严格规定不溶性微粒数量 生产高质量药物 减少不良反应的发生 马一星等.国产氟康唑氯化钠注射液的不溶性微粒考查（2015） 减少不溶性微粒，减少不良反应 达标 按中国药典标准产品均符合 按标准水平治质量非常接近 10 μm 不同厂家及同一厂家不同批次 间，质量相差很大 马一星等.国产氟康唑氯化钠注射液的不溶性微粒考查（2015） 用药安全性是注射剂质量一致性评价的关键点 * “…因此，仿制药与原研药相比，质量存在一定的差距…” “…甚至一些企业的仿制药产品与原研药相比，质量和疗效得不到有效保障…” 仿药一致性的内容及药物评价具有深远影响意义 * 2013年《仿制药质量一致性评价工作方案》规定仿制药品分期分批进行一致性评价 评估其内在物质和临床疗效上与原研产品的一致性 * 旋转 1000-5000