结核药物研究最新进展课件.pptx

治疗结核病的新药青海省第四人民医院戴景涛一线抗结核药（敏感结核病）二线抗结核药（耐药结核病）全球抗结核新药研发进展发现临床前研法发临床研究先导化合物优化临床前研发三期二期一期毒理传播结核分枝杆菌气溶胶治愈复发活动性感染传播死亡复燃潜在感染结核杆菌小颗粒异常抗体表达？异常离子环境？还原型辅酶II自噬体白细胞介素12抗结核药物和它们的靶向复制活跃RNA 聚合酶DNA 旋转酶休眠核糖体叶酸或水杨酸盐代谢脂阿拉伯甘糖露分枝菌酸海藻糖二分枝酸酯肽聚糖阿拉伯半乳聚糖ATP合成酶未知蛋白合成酶抑制剂细胞膜及多靶向抑制剂ATP合成酶抑制剂DNA合成酶抑制剂表1 新抗结核药物预期目标产品简介预期目标产品简介生物学特性治疗MDR-TB和XDR-TB有新作用机制的新的化学分类现有的化学分类覆盖耐药菌株毒性低的药物，如肝毒性缩短治疗时间强大的杀菌作用对潜伏，休眠或者变异菌群均有作用加入新药和它的复合制剂后的方案作用更强大，更安全较不频繁的给药剂量好的药代动力学特点，包括较长的半衰期和靶器官药物浓度间断给药仍然保持效力（如，每周1-3次给药）新的固定剂量复合制剂以及给药技术减少服用药片数量的负担更多有效药物的复合制剂来减少服用药片的数量适合儿童的新药配方药物的相互作用无细胞色素P450诱发倾向最小的药物相互诱导左右，尤其是与抗逆转录病毒药物或者口服降糖药每个目标产品简介的特点所要求的生物学特性需要各自的特点来达成。Bedaquiline（贝达喹啉） = TMC 207 = Sirturo?Bedaquiline （贝达喹啉）= TMC 207 = Sirturo?ATP合成酶抑制剂Bedaquiline = TMC 207 = Sirturo?易感结核的小鼠模型：TMC207 与HRZ组合的活性一样HRZ + TMC 207: 清除细菌较快与PZA的协同作用与其它抗结核药物无交叉耐药最初的研究: 耐受性好与安慰剂组相比恶心发生的较多Bedaquiline = TMC 207 = Sirturo?培养阳性病人的比例培养阴转的天数苯并噻唑二硝基苯甲酰胺都是新的抗菌制剂体外实验结果前景不错 因为酶钝化的原因小鼠模型未成功苯并噻唑（BTZ）衍生物：靶向：作用阿拉伯聚糖合成的酶二硝基苯甲酰胺（DNB）衍生物 ：与BTZ的机制相似与BTZ交叉耐药体外实验的效力仍然好于BTZ硫利达嗪精神安定剂（吩噻嗪）在疗养院： 使用精神安定剂的患者：结核病的预后较好作用方式：抑制Ca2+ 在巨噬细胞内的转移细胞内的杀菌效果与Ca2+ 浓度相关也作用于结核分枝杆菌外排泵水平硫利达嗪抗结核作用1950: 体外抗菌作用清楚1980: 由于抗菌药物的发展而被忽略目前：因为耐药的紧迫性又重新产生兴趣 不再有专利 ? 非常便宜硫利达嗪：不良反应初始的吩噻嗪：严重的不良反应，新的配方 （如 甲硫哌啶）耐受性更好一些运动障碍，帕金森相似综合征 记忆困难，精神错乱 体位性低血压 视网膜病 QTc 延长（很少的临床显著性）剂量：每日 75 mg抗生素分类衍生的结构原结构氟喹诺酮类萘啶酮酸加替沙星莫西沙星硝基咪唑类硝基哒唑恶唑烷酮类利奈唑胺1,2 乙二胺乙胺丁醇Sutezolid = PNU100480与利奈唑胺的结构相似杀菌作用好于利奈唑胺副反应可能比利奈唑胺少机制：竞争性抑制作用于传入转运RNA与信使RNA互补碱基偶合的酶Posizolid = AZD-5847 对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度（MIC）与 利奈唑胺 PNU-100480 相似小鼠模型： 证明有效主要的不良反应：恶心Delamanid = OPC-67683Delamanid = OPC-67683新的硝基-二氢-咪唑并恶唑药物，抑制分枝菌酸的合成甲硝哒唑的衍生物表2. 不良事件的发生率（发生率≥10%的在两个Delamanid组都比安慰剂组的发生频率高）不良事件造血系统贫血网状细胞增多症胃肠道恶心呕吐上腹疼痛心血管系统心悸心电图QT间期延长呼吸系统：咯血神经系统头疼感觉异常震颤失眠全身症状耳鸣无力萎靡不振厌食多汗高尿酸血症低钾血症Delamanid, 100mg每日二次（N=161）Delamanid, 200mg每日二次（N=160）安慰剂N=160患者数（%）患者患者图2. 第57天痰培养阴转患者比例PA-824 ? 硝基咪唑类甲硝哒唑衍生物对复制非复制结核核菌均有杀菌作用抑制酮霉菌酸酯（ketomycolates）的合成 NO在结核杆菌内酶的硝基还原过程中产生作用 ?对呼吸器官有不良影响时间依赖杀菌作用与PZA有协同作用SQ-1091,2-乙二胺 EMB 相似物与EMB无交叉耐药抑制细胞壁的形成 抑制海藻糖磷酸转移酶EMB: 抑制阿拉伯糖转移酶与RMP, INH TMC-207有协同作用; 与PNU100480有叠加效