《麻醉性镇痛药及其拮抗药-耿志宇》课件.ppt

麻醉性镇痛药及其拮抗药 北京大学第一医院 疼痛：一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害性刺激后发出的一种保护性反应，常伴有不愉快的情绪反应。 narcotics或narcotic analgesics：指能解除或减轻疼痛并改变对疼痛情绪反应的药物。 narcotics特点 镇痛作用的高效性和高度选择性 立体结构的特异性（只有左旋体有镇痛作用） 有特异性拮抗剂。 历史 1803年：Serturner 分离出吗啡 1800s late：大剂量吗啡(1~2mg/kg) + 东莨菪碱1~3mg 1939年：合成哌替啶，balanced anasthesia 1942年：合成丙烯去甲吗啡（激动拮抗剂）。大剂量吗啡0.5~3mg/kg－芬太尼－舒芬太尼－阿芬太尼－瑞芬太尼。 1970年：发现阿片受体，内源性阿片样物质。基因、分子生物学。 1980s：靶控给药（TCI），疼痛治疗（多瑞吉）。 分类Ⅰ 按来源： ⑴天然阿片生物碱：吗啡、可待因、罂粟碱 ⑵半合成阿片碱：海洛因、二氢埃托啡、丁丙诺啡 ⑶合成的阿片碱：哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼、美散痛、镇痛新、布托啡诺 分类 Ⅱ 按受体效应 ⑴激动剂：吗啡、芬太尼（μ+） ⑵部分激动剂：丁丙诺啡 ⑶激动-拮抗剂：纳布啡（μ-逆转呼吸抑制，κ+脊髓镇痛） ⑷拮抗剂：纳洛酮（μ、κ、δ-） 阿片受体 1973年发现μ、κ、σ、δ受体 μ-R存在于脑、脊髓，集中分布在导水管周围灰质和脊髓罗氏胶质区，介导的镇痛效应与剂量相关。 κ-R在脊髓水平，轻中度镇痛，镇痛镇静、无显著呼吸抑制。 δ-R主要是脊髓镇痛。 阿片受体 μ-R *脊髓罗氏胶质区、内侧丘脑、导水管周围灰质：疼痛刺激的传入、整合。 *边缘系统、蓝斑核：精神情绪活动。 *延髓孤束核：咳嗽反射。 *极后区：胃液分泌、恶心呕吐。 表1. 阿片受体的特性 表2.阿片受体的效应 细胞学机制 阿片受体属于G蛋白-偶联受体超家族（包括adr、m、GABA、somatostatin受体等），opioid结合细胞表面受体→G蛋白激活→K+通道↑Ca+通道↓，腺苷酸环化酶CA/CAMP和IP3↑→细胞内Ca+↑ 镇痛机制 1中枢阿片受体：导水管周围灰质、中脑网状结构、杏仁核、延髓，减少伤害性刺激的传入。 2脊髓罗氏胶质区：P物质释放↓。 3其他：阿片受体存在于初级传入神经元、炎性细胞。 痛觉的产生：伤害性刺激→Aσ、C类纤维→脊髓后角。组织损伤致局部释放某些致痛物质，如P物质、K+、H+、组胺、5-羟色胺、缓激肽、前列腺素等，这些物质作用于神经末梢产生痛觉，通过外周有髓的A?纤维和无髓的C纤维及交感神经的传入纤维（食管和气管的痛觉是通过迷走神经，直肠和子宫的痛觉是通过骶神经）传入脊髓后根，经交叉换元以脊髓丘脑束和网状脊髓束投射至丘脑及大脑皮层。 内源性阿片肽 脑啡肽：广泛分布于中枢（杏仁核、纹状体、下丘脑、脑干、脊髓），此外也存在于外周神经系统、血浆、胃肠道，与针刺镇痛有关。 强啡肽：存在于下丘脑-垂体轴，可能作为神经调质，调节心血管系统，与颞叶癫痫有关。在脊髓水平（κ-R）调节伤害性刺激。 ?-内啡肽：调节痛阈，调节应激时的伤害性刺激。 吗啡morphine 基本结构：氢化菲核，镇痛性能与γ-苯基-N甲基哌啶有关。 中枢：提高痛阈，镇痛，欣快感，瞳孔缩小呈针尖样是吗啡急性中毒的特征性体征。抑制脊髓的多突触传导，而对单突触传导则有兴奋作用。脑血流减少，颅压降低。 吗啡morphine 呼吸：激动脑干呼吸中枢的μ2受体产生显著的呼吸抑制：延髓呼吸中枢对CO2的反应性↓，CO2反应曲线右移；桥脑呼吸调整中枢受抑制，呼气延迟。呼吸频率↓，分钟通气量↓。释放组胺，使支气管平滑肌收缩。 循环：兴奋迷走神经使心率减慢，释放组胺引起外周血管扩张而致血压下，用于治疗急性左心衰。 消化：兴奋迷走神经使胃肠道平滑肌张力增加，引起便秘。 泌尿：使膀胱括约肌收缩引起尿潴留。 吗啡morphine 肌注15~30min起效，45~90min达峰，持续4h 。静注20min达峰。 低脂溶性。 pKa 8.0、非离子态少10~20%、透膜（血脑屏障0.1%）能力差、血浆浓度与镇痛效应并不平行。 经肝肾代谢、M6G仍有镇痛效能（吗啡）。 哌替啶pethidine 效价为吗啡的1/10。 对心肌有直接抑制作用。 有阿托品样作用，可使心率增快。 主要代谢物去甲基哌替啶、哌替啶酸和去甲基哌替啶酸，去甲基哌替啶具有镇痛效能、致惊厥作用是哌替啶的2倍，接受单胺氧化酶抑制剂治疗的病人，去甲肾上腺素和哌替啶的降解受抑，应用哌替啶可产生严重反应，表现：严重的高血压、抽搐、呼吸抑制、大汗和昏迷或致死。 经肾