《生物化学第十四章DNA的生物合成》课件.ppt

DNA损伤（突变）与修复 DNA Damage (Mutation) Repair 第三节 DNA突变具体指个别dNMP残基以至片段DNA在构成、复制或表型功能的异常变化，也称为DNA损伤(DNA damage)。 从分子水平来看，突变就是DNA分子上碱基的改变。 一、突变在生物界普遍存在 （一）突变是进化、分化的分子基础 从长远的生物史看，进化过程是突变的不断发生所造成的。 大量的突变都是属于这种类型，只是目前还未能认识其发生的真正原因，因而名为自发突变或自然突变(spontaneous mutation)。 （二）只有基因型改变的突变形成DNA的多态性 这种突变没有可察觉的表型改变，例如在简并密码子上第三位碱基的改变，蛋白质非功能区段上编码序列的改变等。这些现象也相当普遍。 多态性(polymorphism)一词用来描述个体之间的基因型差别现象。 （三）致死性的突变可导致个体、细胞的死亡 （四）突变是某些疾病的发病基础 二、多种化学或物理因素可诱发突变 大量的突变属于自发突变，发生频率只不过在10-9左右。但由于生物基因组庞大，细胞繁殖速度快，因此它的作用是不可低估的。 实验室用来诱发突变，也是生活环境中导致突变的因素，主要有物理和化学因素。 物理因素：紫外线(ultra violet, UV)、各种辐射 UV 化学因素： 三、引起突变的分子改变类型有多种 错配 (mismatch) 缺失 (deletion) 插入 (insertion) 重排 (rearrangement) 框移 (frame-shift) DNA分子上的碱基错配称点突变(point mutation)。 自发突变和不少化学诱变都能引起DNA上某一碱基的置换。 点突变发生在基因的编码区，可导致氨基酸改变。 （一）错配可导致编码氨基酸的改变 镰形红细胞贫血病人Hb (HbS) β亚基 N-val · his · leu · thr · pro · val · glu · · · · · · C 肽链 CAC GTG 基因 正常成人Hb (HbA)β亚基 N-val · his · leu · thr · pro · glu · glu · · · · · · C 肽链 CTC GAG 基因 镰形红细胞贫血病人 （二）缺失、插入和框移突变造成蛋白质氨基酸排列顺序发生改变 缺失：一个碱基或一段核苷酸链从DNA大分子上消失。 插入：原来没有的一个碱基或一段核苷酸链插入到DNA大分子中间。 缺失或插入都可导致框移突变 。 框移突变是指三联体密码的阅读方式改变，造成蛋白质氨基酸排列顺序发生改变。 谷 酪 蛋 丝 5’ ……G C A G U A C A U G U C …… 丙 缬 组 缬 正常 5’ ……G A G U A C A U G U C …… 缺失C 缺失引起框移突变： （三）重组或重排常可引起遗传、肿瘤等疾病 DNA分子内较大片段的交换，称为重组或重排。 移位的DNA可以在新位点上颠倒方向反置（倒位），也可以在染色体之间发生交换重组。 由基因重排引起的两种地中海贫血基因型： 四、DNA损伤的修复有多种类型 修复(repairing)是对已发生分子改变的补偿措施，使其回复为原有的天然状态。 错配修复(mismatch repair) 直接修复(direct repair) 光修复(light repairing) 切除修复(excision repairing) 重组修复(recombination repairing) SOS修复 修复的主要类型： （一）直接修复系统利用酶简单地逆转DNA损伤 光修复酶(photolyase) UV （二）核苷酸切除修复系统识别DNA双螺旋变形 这是细胞内最重要和有效的修复方式。 其过程包括去除损伤的DNA，填补空隙和连接。 主要由DNA-polⅠ和连接酶完成。 （三）重组修复 五、单核苷酸多态性 随着人类基因组计划的完成，近年来人们对单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）研究较多，它与药学研究紧密相关。单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是一个物种的个体之间遗传信息差异的一种基本模式，表现在基因组中特定位点上的单核苷酸差异-单点变异，该位点的碱基可以被其它三种碱基替换。它是