多烯大环内酯抗生素的结构改造与高产.PDF

2017 年 第 62 卷 第 31 期：3533 ~ 3547 《中国科学》杂志社 专题: 天然产物生物合成 评 述 SCIENCE CHINA PRESS 多烯大环内酯抗生素的结构改造与高产 * 齐震, 白林泉 上海交通大学生命科学技术学院, 微生物代谢国家重点实验室, 上海 200240 * 联系人, E-mail: bailq@ 2017-03-10 收稿, 2017-06-26 修回, 2017-06-26 接受, 2017-10-16 网络版发表 国家重点基础研究发展计划(2012CB721005)和国家高技术研究发展计划(2012AA02A76)资助 摘要 多烯大环内酯抗生素是一类重要的高效广谱抗真菌药物, 被广泛用于治疗真菌感染与食品防腐, 但多烯 大环内酯抗生素的进一步应用因其细胞毒副作用而被限制. 多烯大环内酯抗生素的药理性质提升与产量提高是目 前亟待解决的问题. 本文总结了多烯大环内酯抗生素多烯区域、环外羧基、多元醇区域及糖基配体四方面的结构 改造工作, 系统阐释了多烯大环内酯抗生素的活性作用机制与构效关系. 同时, 总结了用于多烯大环内酯抗生素 产量提高的调控基因改造、群体感应信号通路改造及前体供给优化等基因工程改造策略, 指出了多烯大环内酯抗 生素结构改造及产量提高面临的挑战与尚待解决的问题. 关键词 多烯大环内酯抗生素, 结构改造, 产量提高, 基因工程 [7] [8] 系统性真菌感染是一种严重的免疫系统缺陷并 生, 其中, 两性霉素 、制霉菌素 、杀念菌素/抗生 发症. 近年来, 随着免疫系统缺陷患者数量的增加、 素FR-008[9,10]及匹马霉素[11,12] 的生物合成基因簇均 社会老龄化的加剧以及真菌病原体耐药性的迅速积 已被报道. 多烯大环内酯骨架由I 型聚酮合酶(PKS) 累, 系统性真菌感染的病发率与致死率均显著增 催化合成, 一般经环外羧基化、糖基合成及加载与羟 加[1~3]. 多烯大环内酯抗生素能够结合真菌细胞膜内 基化/ 环氧化三类PKS后修饰, 形成完整的多烯大环 的麦角甾醇, 形成亲水离子通道, 破坏真菌细胞极 内酯抗生素. 近年来, 人们通过化学衍生或基因工程 性, 是一类高效广谱的抗真菌药物[4,5]. 其中, 常用 改造, 成功获得了一系列具有优良药理性质的多烯 抗真菌多烯药物主要以两性霉素B 、制霉菌素A1 、杀 大环内酯衍生物[13,14]. 多烯大环内酯抗生素结构改 念菌素/抗生素FR-008 III及匹马霉素(又称纳他霉素) 造的系统性研究, 为深入解析多烯大环内酯抗生素 为代表( 图1). 虽然多烯大环内酯抗生素具有较为严 的结构化学、生物合成机制、作用机制及构效关系提 重的毒副作用, 如与哺乳动物细胞膜内胆固醇相互 供了重要依据. 同时, 为降低多烯大环内酯抗生素的 作用引起的溶血毒性等, 但其高效广谱的抗真菌活 发酵生产成本, 国内外多个课题组还通过转录调控 性与较低的耐药性, 使多烯大环内酯抗生素依然成 基因改造、群体感应信号通路改造及前体供给优化等 为临床应用中最重要的抗真菌药物之一. 此外, 多烯 策略[14,15], 实现了