浅谈MircoRNA和糖尿病并发症.docVIP

浅谈MircoRNA和糖尿病并发症 　　摘要： 　　近几年，microRNAs被发现不仅与糖尿病、胰岛β细胞功能以及胰岛素的分泌相关，而且参与了各个代谢组织的胰岛素抵抗的发生。研究表明，miRNAs在糖尿病并发症的发生发展过程中发挥着决定性的作用。本综述旨在阐明miRNAs在糖尿病及相关并发症进展中参与信号通路机制的研究，为利用miRNAs作为疾病临床诊断的标志物以及提供相关疾病的治疗靶点奠定基础。 　　关键词：MicroRNA；糖尿病；并发症 　　【中图分类号】 　　R587.1 【文献标识码】B 【文章编号】1002-3763（2014）08-0026-01 　　近年来，糖尿病的发病率日益增加，由于许多因素都参与了整个疾病的发生，因此糖尿病的治疗困难重重，并且糖尿病并发症的发生更是危害到患者的生命。在糖尿病并发症的治疗上不仅需要深入明确其病理生理机制，还需要了解和确认其治疗靶点。随着生物学及医学的发展，有证据表明miRNAs主要通过转录后的调控来维持组织环境稳态以及疾病发生发展过程[1]。由于miRNAs结合靶序列的长度很短，所以miRNA可以由成百上千个靶点。而且每条mRNA可能成为多个miRNAs的作用靶点，在不同的类型的细胞和组织中可以被多个miRNA调控。目前在数据库里大约有2000多个人的miRNA，调控约达60%的编码蛋白的转录本。尽管探究这个复杂的过程面临挑战，但大量研究表明miRNAs在糖尿病并发症的病理机制调控方面发挥巨大的作用，可作为生物学标志物诊断且为治疗提供潜在的靶点。 　　目前研究表明miRNAs糖尿病并发症的病理机制调控方面发挥巨大的作用，其机制可能是由于miRNAs参与糖尿病炎症信号通路以及炎症信号通路来实现的。糖尿病主要的发病机制是胰岛素产生的匮乏或者对胰岛素反应的敏感性下降，长期循环中高血糖状态、炎症信号通路的激活以及相关细胞的参与导致了一系列并发症的发生。尽管免疫细胞如巨噬细胞和T细胞在维持组织正常生理结构方面具有重要的作用，但在慢性激活的状态下，这些细胞就成为了疾病的发起者而不是防御者。此过程的发生与高血糖影响细胞因子的分泌，发挥的直接和间接调控作用密切相关。如果炎症反应被激活，这些细胞就会分泌大量的炎性趋化因子和细胞因子，进一步促发炎性反应的发生，产生恶性循环。MiRNAs主要从两个方面在糖尿病发病机制过程中发挥作用：其一是胰岛β细胞丢失和胰岛素分泌；其二是胰岛素抵抗。除此之外，在糖尿病的并发症发生发展过程中也有miRNAs的参与。 　　MiRNAs可以作用于整个视网膜、肾脏和心脏。在糖尿病患者视网膜中可检测到大量的炎性因子的表达包括TNF-α，IL-1β[2]。有研究表明许多可通过上调NF-κB来调控糖尿病大鼠视网膜的miRNAs可以当做生物学标志物，主要包括miR-146a/b， miR-155， miR-132和miR-21。神经病变是糖尿病的另一个并发症，miRNAs参与神经病变的机制可从视网膜病变和肾脏病变中推断得出，因为其参与的都是微血管相关的并发症。研究表明与NF-κB相关的miRNAs可能在神经病变的炎症反应过程中发挥作用[3]。并且还有文献指出miRNAs参与肾小球间质纤维化的病理过程。特别强调的是miR-200家族参与了炎症反应过程和血管的生成过程，目前已证实其可通过作用靶点ZEB2调控上皮间质的转化以及胶原的沉积[4]。研究表明miR-216a、miR-217、miR-377、miR-93和miR-21。miR-216a和miR-217可直接作用于靶点PTEN，激活Akt信号通路促进炎症反应的发生、细胞的增殖以及蛋白的合成。MiR-21可调控TGFβ信号通路与TIF和肾功能紊乱相关。 　　在动脉硬化发生的各个环节已经发现有MicroRNA参与，其主要的关注点是在复杂进展的AS斑块中观察到内皮细胞衰老的同时可以检测到明显升高的MicroRNA-34a。在冠心病患者的血清中microRNA-155水平显著降低，而且microRNA-155通过MyD88调控巨噬细胞的分化，还可以减少巨噬细胞对oxLDL的摄取，下调炎性因子的表达。这些microRNAs无疑可以作为治疗AS以及其血管并发症的靶点。另外，miR-125b 可增加IL-6和MCP-1在血管平滑肌的表达进而促进主动脉的炎症反应和AS的发生。并且MiR-27通过作用于大量的靶点来调节血管的生成、NF-κB信号通路、凋亡、细胞基质的积累和PPAR信号通路[5]。 　　糖尿病心肌病是由心脏不同类型细胞功能紊乱产生的，在糖尿病的心脏中可检测到M1型巨噬细胞在心肌细胞中的募集，导致细胞因子表达的升高[6]。M1型巨噬细胞的激活会进一步激活TLR4，从而升高TNFα、IL-6和NF-ΚB。这些细胞因