药物性肝损伤的代谢遗传学机制-中国药理学通报.PDFVIP

·８９８· 中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０１６Ｊｕｌ；３２（７）：８９８～９０２ 网络出版时间：２０１６－６－２０１１：４９　网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ１１４９．００６．ｈｔｍｌ 药物性肝损伤的代谢、遗传学机制 １，２ ２ １ ２ 王书杰 ，王　沛 ，李晓天 ，张莉蓉 （郑州大学１．药学院药理学系；２．基础医学院药理学系，河南郑州　４５０００１） ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０１６．０７．００３ 一系列因素［１－２］。 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－１９７８（２０１６）０７－０８９８－０５ 　　尽管几乎所有类别的药物均可引起 ＤＩＬＩ，但 ＤＩＬＩ仍是 中国图书分类号：Ｒ０５；Ｒ３２２．４７；Ｒ３４５．９９；Ｒ３９２．１１；Ｒ５７５１０２ 一种罕见的不良反应。本文所指的“药”是指成人常用药 摘要：药物引起的肝损伤是引起急性肝功能衰竭的重要原 物。１９９８年，著名学者将ＤＩＬＩ定义为局部性问题，并相继明 因，也是导致治疗药物退市的主要原因。药物性肝损伤的发 确了与ＤＩＬＩ相关的药物及不良反应。以上有关 ＤＩＬＩ的人 病机制复杂，其中以代谢、遗传学机制为主。该文综述了成 口统计学研究以及在 ＤＩＬＩ发病机制领域所取得的重大进 人常用药物引起肝损伤的机制，并就热点问题进行讨论。旨 展，引起了研究人员对ＤＩＬＩ的代谢和遗传学基础的关注。 在探讨这些研究可能的临床意义，为进一步阐明药物性肝损 　　本文将从代谢、遗传两个方面综述成人用药引起 ＤＩＬＩ 伤的发病机制指明方向。 的发病机制。虽然单克隆抗体和用来治疗感染性肝炎及癌 症的药物都和肝损伤有关，但因这些药物引起的ＤＩＬＩ是代 关键词：药物性肝损伤；肝毒性；代谢；遗传；白细胞抗原； 谢和遗传两种机制共同作用的结果，因此本文不作讨论。 ＣＹＰ４５０ ２　ＤＩＬＩ的代谢学基础 　　一般而言，药物代谢的目的是通过产生极性高、水溶性 １　前言 代谢产物以利于从机体排出。药物的代谢反应通常包括 Ⅰ 相和 相反应。 相反应包括氧化、还原和水解反应， 相 　　　肝脏是大多数药物进行生物转化的场所。很多药物 Ⅱ Ⅰ Ⅱ 在体内发挥治疗作用的同时，不可避免地会影响肝脏的结构 反应即结合反应。参与反应的药物代谢酶有氧化酶（如 与功能，导致各种类型的药物性肝损伤（ｄｒｕｇｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒ ＣＹＰ４５０）、还原酶、水解酶、结合酶（如葡萄糖醛酸基转移酶 ＵＧＴ）。而肝脏药物代谢酶的活性除了受到正常和病理条件 ｉｎｊｕｒｙ，ＤＩＬＩ）。ＤＩＬＩ是一类复杂的不良反应，因药物本身 下肝脏血流变化的影响，可能还受到与这些酶相关的基因表 或／及其代谢产物，或因特殊体质对药物的超敏感性或耐受 达的影响。本节将对代谢在ＤＩＬＩ中的作用进行综述。 性降低，导致的肝脏功能异常或肝脏损伤。 　　在某些情况下，药物或其代谢物通过进入最近的易受损 　　据统计，目前有超过１１００种药物可引起 ＤＩＬＩ。常见的