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中药干预乳腺癌血管生成双途径的研究进展 　　摘要：肿瘤新生血管和血管生成拟态是两条重要的血管生成途径，在乳腺癌的发生、发展和转移过程中起着重要的作用。中药在乳腺癌防治中疗效确切，近年来，对肿瘤血管生成抑制方面的研究也逐渐深入。本文对中药干预乳腺癌血管生成双途径及其作用机制的研究进展作一综述，为临床用药和新药的研发提供参考。 　　关键词：乳腺癌；肿瘤新生血管；血管生成拟态；中药；综述 　　DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.02.033 　　中图分类号：R285；R273.79 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2017）02-0120-07 　　近年来，随着肿瘤血管理论的不断完善，肿瘤血管生成与乳腺癌发病及治疗的关系逐渐成为研究热点。肿瘤必须通过新生血管提供氧气、养料，并及时清除代谢产物才能持续性生长和发展。因此，通过抑制肿瘤新生血管的形成，减少肿瘤血液、氧气和其他营养物质的供应，可达到抑制肿瘤生长的目的。1999年，Maniotis A J等[1]在做人眼葡萄膜黑色素瘤微循环研究时首次发现一种不同于肿瘤新生血管的全新肿瘤供血方式――血管生成拟态（vasculogenic mimicry，VM），与肿瘤的生长、转移和预后密切相关。在乳腺癌血管生成过程中，肿瘤新生血管和血管生成拟态是2条主要途径，涉及多个相关因子，与乳腺癌的发生发展密切相关。随着中药研究的日益深入，从血管生成角度研究中药作用及机制的文献逐渐增多。兹就中 　　通讯作者：连增林，E-mail：zenglinlian@ 　　药干预乳腺癌血管生成的双途径作用及其机制进行综述，为抗肿瘤药物研究提供参考。 　　1 中药干预肿瘤新生血管 　　肿瘤新生血管是由Folkman J [2]首次提出的经典肿瘤血管生成方式，与肿瘤的生长、发展、浸润和转移密切相关。肿瘤新生血管形成，主要受促血管生成因子和血管生成抑制因子的双重调节，两者的平衡最终决定肿瘤新生血管形成方向，当肿瘤组织释放的促血管生成因子的作用超过血管生成抑制因子的作用时，肿瘤向血管生成的方向进行。血管内皮生长因子（VEGF）信号通路和血管生成素（Ang）/受体-2（Tie2）信号通路是参与肿瘤新生血管形成的2条主要途径，常常作为抗肿瘤中药的作用靶点，见表1。 　　1.1 干预血管内皮生长因子信号通路 　　VEGF是VEGF信号通路中的重要成员，是肿瘤血管生成过程中作用最强、特异性最高的促血管生成因子。VEGF又名血管渗透因子，能特异性作用于血管内皮，是重要的血管生成正性调节因子，是目前抗癌治疗的作用靶点之一。VEGF家族成员包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子（PLGF），主要由肿瘤细胞和巨噬细胞分泌，其中VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D在乳腺癌发生、发展和转移中的相关研究报道较多。VEGF受体（VEGFR）包括VEGFR-1（flt-1）、VEGFR-2（flk-1/KDR）、VEGFR-3（flt-4）、神经纤维因子（NRP）-1和NRP-2。在新生血管形成位点，VEGF与其受体均过量表达，VEGF通过与血管内皮细胞相应受体结合，刺激血管内皮细胞的有丝分裂和迁移以及血管的形成，并增强血管通透性，从而为肿瘤细胞提供充足的营养及侵袭转移基质。 　　在肿瘤微环境中，缺氧、VEGF等血管生成因子可诱导内皮细胞氨肽酶N（APN）mRNA的表达。曹文庆等[3]比较了乳腺癌组织VEGF与APN表达的相关性，及二者在肿瘤血管发生过程中的相互关系，结果表明VEGF促进血管内皮的增殖，而APN影响血管内皮形态的发生，二者在新生血管生成上可能存在一定的协同作用。在乳腺癌组织中，VEGF表达与瘦素的表达密切相关，二者可能在介导乳腺癌的发生、发展过程中起重要作用。许进等[4]通过免疫组织化学染色法（S-P法）检测VEGF在乳腺癌组织中的表达，发现VEGF表达强度与微血管计数（MVC）呈显著正相关。表明VEGF在乳腺癌血管新生过程中起关键作用。另外，VEGF-A在乳腺癌血管生成中起重要的促进作用，VEGF-C与乳腺癌淋巴结转移密切相关。因此，若同时阻断VEGF-A和VEGF-C表达，可有效抑制肿瘤血管和淋巴管的新生，从而抑制肿瘤增殖和转移。 　　VEGF信号通路涉及的因子均可能成为抗肿瘤血管生成药物的作用靶点。目前，作用于VEGF途径的药物可以分为2类：①以VEGF为作用靶点；②以VEGF信号通路涉及的相关因子为作用靶点。 　　1.1.1 以血管内皮生长因子为靶点 　　 血管内皮生长因子-A 研究表明，缺氧诱导因子（HIF）-1在多种实体肿瘤中均检测到高表达，且HIF-1α表达和VEGF呈正相关[5]。HIF-1α