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HSP22基因的研究 　　摘要：HSPB8（HSP22）这个基因是热休克蛋白家族成员（sHSPs），其突变与遗传性周围神经病有关。到目前为止， HSPB8的4个突变被证明引起2a型远端遗传性运动神经病（dHMN 2a；OMIM 158590）或者2L型腓骨肌萎缩症（CMT2L；OMIM #608673），这篇综述探讨了最近关于HSPB8（HSP22）的研究进展。 　　关键词：HSPB8（HSP22）；dHMN2a；CMT2L 　　1概述 　　热休克蛋白（Heat shock proteins HSPs）， 又称热激蛋白，是一类功能性相关蛋白质，当细胞受到升高温度或其他胁迫时它们的表达就会增长。这种表达的增长是受到转录调控的。热休克蛋白戏剧性地上调控是热休克反应的关键部分并且主要由热休克因子引导。在从细菌到人类的几乎所有生物中都发现了热休克蛋白。热休克蛋白的命名是依据他们的分子质量。例如，HSP60、HSP70与HSP90（被研究最多的热休克蛋白）指的是热休克蛋白家族的尺寸分别大约60、70与90 kDa。小到8 kDa的蛋白泛素，这种蛋白用于标记即将分解的蛋白质，也表现出热休克蛋白的性质[1]。 　　HSP22（HSPB8）蛋白是小分子热休克蛋白（Small heat shock proteins，sHSPs）超家族的主要成员之一，其分布十分广泛，它位于第12号染色体，由3个外显子组成，跨越约16kb，HSP22蛋白含有196个氨基酸， 等电点pH 4.3，分子量21.6KD，与其它小分子热休克蛋白相似，它也由3部分组成：a-晶体蛋白区 86～176 aa、N端 1～85 aa、和C端177～196 aa[2-3]，HSP22在广泛分布于体内多种组织中，但在骨骼肌、脊髓、感觉及运动神经元、心肌、脑组织、平滑肌中高度表达，在肾脏、前列腺及肺及表达较少，在睾丸、卵巢、肝脏、脾脏及胰腺中却几乎检测不到[4]，其参与调节机体的多种生理生化过程，并具有分子伴侣的功能，可以在一定程度上阻止应激所诱导的变性蛋白异常聚集，并且促进异常聚集的蛋白在适当的条件下还原为自然状态[5-6]。突变的HSPB8的分子伴侣活性明显下降，且促进细胞内聚合体的形成，而蛋白的异常折叠，聚集形成的细胞内和细胞间的聚合体是神经变性疾病的共同病理特征。 　　2 HSP22基因的功能 　　2.1 HSP22基因的分子伴侣活性 HSP22具有分子伴侣的作用，无论在体内[2]还是体外，能够通过与不同的蛋白结合，阻止变性所致或错误折叠的蛋白聚集，但这些聚合体通过什么机制从而导致细胞凋亡仍不清楚，目前认为HSP22的主要作用可能是分子伴侣的作用，这是它其他功能的基础，研究发现，野生型的HSP22可以抑制硫氰酸生成酶、酒精脱氢酶、柠檬酸合成酶和胰岛素的聚集，并能阻断体内多谷氨酞胺蛋白质的聚集并促进多谷氨酞胺蛋白质的降解。 　　抗凋亡蛋白Bag3（Bd-2-associated athanogene）拥有Bag区域，是共分子伴侣家族蛋白之一，Bag3可与HSP22结合形成分子伴侣复合物，其中HSP22负责识别出错误折叠的蛋白，而拥有脯氨酸结构域的Bag3则通过此结构域吸引并激活巨噬细胞，并进一步依靠巨细胞自噬现象，从而促进错误折叠的蛋白降解。 　　2.2 HSP22基因的抗凋亡与促凋亡的双向作用 研究发现，在前列腺癌细胞和黑色素瘤细胞中，HSP22的表达明显减少，而在正常的前列腺细胞和黑色素细胞中表达量却正常。最近的一项研究表面，HSP22可以通过激活转化生长因子β激活激酶，从而诱导了黑色素瘤细胞的凋亡。但HSP22在大多数雌激素受体阳性的乳腺癌细胞和胃癌细胞中的含量明显增加，起到了一个抗凋亡的作用，继而导致肿瘤增殖。所以HSP22蛋白究竟起促凋亡作用还是抗凋亡作用，最终取决于不同组织来源的肿瘤细胞，过度表达的HSP22可以阻断Sam68介导的rev response element （RRE）或Constitutive transport element（CTE）依赖的激活途径。因此，HSP22通过与Sam68结合，在基因表达的转录后过程中起作用，从而调节细胞的凋亡。 　　3 HSP22基因与遗传性周围神经病的相关性研究 　　近年来的研究发现，HSP22发生的A421G， G423C点突变可以导致dHMN 2a的发生， 而G423T点突变可以导致CMT2L的发生。有一项实验发现，在两个不相关的家系的114个CMT先证者中，发现了同一位置的突变 C582T。结构分析发现G423T位于HSP22中的α晶体蛋白区的β7折叠链的起始部分，此位点在小热休克蛋白家族中一般为精氨酸或赖氨酸。αB晶体蛋白或αA晶体蛋白在这个位点的突变分别导致了结蛋白相关性疾病或白内障的发