04 05 神经毒剂的作用机理（制药本科） 农药毒理学 教学课件资料教程.ppt

第五节 神经毒剂; 根据通道开关的调控机制（门控机制）的不同，可分为： (1) 配体门控离子通道（受体控制性通道）(ligand gated) 将化学信息转变为电信号 Ach受体、GABA受体等； (2) 电压门控离子通道（电压依赖性通道）(voltage gated) 开、关一方面由膜电位决定，另一方面与电位变化的时间有关(时间依赖性)。 钠通道、钾通道等； ; 根据通道开关的调控机制（门控机制）的不同，可分为： (3) 环核苷酸门控(CNG)通道 这类通道在视觉和嗅觉方面的信号传导中相当重要 (4) 机械力敏感的离子通道 当细胞受各种各样的机械力刺激时开启的离子通道;;1. 钠离子通道的结构与功能;1. 钠离子通道的结构与功能; Na+通道是一个结合在神经轴突膜上的大型糖基化蛋白质，存在关闭、开启和失活三种空间构型，其构型之间的转???受神经膜电位变化的控制，也受到药物的影响。钠通道功能包括选择性滤孔（ selectivity filter）（位于细胞外膜，允许适当大小和适当电荷的离子通过，钠离子最容易通过）、闸门（gate）（位于内膜，是通道的内侧口）、和电压感受器（sensor）;; 在电压门控钠通道上至少存在9个不同的神经毒素靶结合受体位点。按其在钠通道的作用方式和受体位点的结构，它们可被分为三大类： ① 阻滞钠电导的毒素； ② 作用于跨膜区域内并影响电压依赖性的毒素； ③ 通过作用于胞外影响钠通道电压依赖性的毒素。 ; *别够偶联是指一个受体位点被相应的神经毒素占据后诱导其他神经毒素在指定受体位点上的结合。正调节（+）指促进毒素在其他指定受体位点的结合/或刺激Na+内流；（-）指削弱毒素在指定受体位点的结合。 ;（1）DDT的中毒症状 （2）作用机理 （3）症状与机理之间的关系; 该药剂中毒的鱼尸花蝇出现的症状为：兴奋性提高，身体及运动平衡被破坏，当运动量达到最大后，体躯强烈痉挛、颤栗，最后试虫麻痹，缓慢地死亡。解剖虫尸发现，昆虫组织非常干燥，几乎完全丧失了血淋巴。DDT中毒后，一些昆虫还具有足自断现象，且断裂下的足仍长时间收缩。几丁虫还能咬掉中毒的跗足，而保护自己免于失死亡。 ;图1 DDT对家蝇和粘虫的致毒症状 A 麻痹；B 死亡；C 死亡；D 兴奋；E 痉挛；F 死亡; 可以明显地分为兴奋、痉挛、麻痹、死亡共四个阶段，且伴随有体表失水、呕吐、足和触角颤抖等症状；; DDT受体学说 酪胺 钠离子通道学说 DDT主要是作用于昆虫神经膜上的钠离子通道。; DDT的作用是使钠离子通道打开，延迟h门的关闭，钠不断内流，从而使得负后电位加强，当负后电位超过了钠阈值，就会引起电位的又一次上升，引起动作电位的重复后放。动作电位重复后放使神经持续兴奋，昆虫就表现出急速爬动等兴奋症状。在重复后放之后就是不规则的后放，有时产生一连串动作电位，有时停止，这时乃是进入痉挛及麻痹阶段，到重复后放变弱时乃进入完全麻痹，而传导的停止既是死亡的来临。 ;2. 滴滴涕的作用机理 ; DDT结合在钠通道上，延缓了钠通道的关闭，形成了动作电位重复后放，从而使神经持续兴奋，昆虫就表现出兴奋症状。在重复后放之后就是不规则的后放，有时产生一连串动作电位，有时停止，从而导致痉挛及麻痹，到重复后放变弱时乃进入完全麻痹，而传导的停止即是死亡的来临。DDT对多种ATP酶的影响是导致昆虫呕吐、颤抖的主要原因。;3. 菊酯类杀虫药剂的作用机理 ;;Ⅰ型拟除虫菊酯：不带CN基的，处理的昆虫很快就出现高度兴奋及不协调运动、麻痹即所谓击倒，但击倒时体内的药量若未达到致死量时，将会苏醒，最后瘫软死亡，如丙烯菊酯和胺菊酯等。“击倒”，即引起昆虫的快速的、可恢复的麻痹。 Ⅱ型拟除虫菊酯：带有CN基的，处理昆虫不出现兴奋症状，而出现运动失调以后的中毒症状，即很快痉挛，立即进入麻痹状态，最后瘫软死亡，如氯氰菊酯、溴氰菊酯和速灭杀丁等。;图2 功夫对家蝇和粘虫的致毒症状 A 痉挛，示拉出产卵器；B 痉挛，示呕吐；C 死亡；D痉挛；E 麻痹；F 死亡;图3 氯氰菊酯对家蝇和粘虫的致毒症状 A 痉挛，示足、翅异常；B 死亡，示腹部皱缩、翅异常；C 痉挛；D 麻痹，侧卧；E 麻痹，瘫软状；F 死亡；G 对照; 可分为四个阶段：兴奋、痉挛、麻痹、死亡。而Ⅱ型菊酯类杀虫药