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乳腺癌免疫生物治疗的研究进展 　　摘要：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其主要是发生在乳房腺上皮组织的恶性肿瘤。其发病率位居女性恶性肿瘤的首位，同时死亡率亦居高不下。本文从单克隆抗体治疗、免疫过继细胞治疗和细胞因子治疗三方面对如何应用免疫生物治疗乳腺癌进行了详细的介绍，其目的在于提高临床治疗水平，降低乳腺癌的死亡率，促进研究进展。 　　关键词：乳腺癌；免疫生物治疗；研究进展 　　随着社会的不断进步，由于生活压力逐渐增大等污染越来越严重等原因，乳腺癌的发生率居高不下，并且有逐年升高的趋势。所以如何有效的控制乳腺癌的发病率以及降低乳腺癌患者的死亡率已经成为临床上探讨的热点话题。目前，临床上的治疗方法主要是以手术为主，并辅以放疗、化疗、内分泌治疗以及免疫生物治疗的综合治疗方法[1]。部分学者认为，肿瘤免疫生物治疗在治疗乳腺癌上具有重要的临床意义。 　　1 单克隆抗体治疗乳腺癌 　　单克隆抗体一问世，人们就聚焦在肿瘤的生物靶向治疗，1997年单克隆抗体Rituxin第一个获得FDA批准上市，继而Erbiux等获得批准，目前已有10多个单克隆抗体产品用于肿瘤的治疗及研究[2]。首先的单克隆抗体治疗的思路是以人类表皮生长因子受体-2为靶点，有研究证明，1/3的乳腺癌是由于HER-2过度表达或（和）突变所引起的。乳腺癌的致病相关基因主要是以Her-2为主，对乳腺癌患者体内的Her-2表达状态进行检测，发现25%左右的患者呈阳性状态。Her-2在机体内的表达程度与乳腺癌患者预后结果有着紧密的联系。应用单克隆抗体药物和联合放疗、化疗治疗体内高表达HER-2的晚期乳腺癌患者疗效显著。 　　另一种单克隆抗体治疗的思路是血管内皮生长因子是以VEGF为靶点治疗乳腺癌。21世纪初期由Genetech公司研制的VEGF抗体Avastin，将其用于晚期结肠癌患者的治疗中疗效显著。其治疗肿瘤的机制是通过抑制新血管形成，使患处不能得到所需要的养分，继而失去营养来源。有研究表明，该药用在未接受Hercepin 的乳腺癌中应用，同样能抑制血管生长。实体瘤的生长与血管密切相关，其抑制肿瘤生长的手段主要是通过以内皮细胞为靶点的单克隆抗体药抑制血管生成，以此来达到目的的[3～5]。单克隆抗体药物多采用联合化疗药物或不同单抗药物的联合用药的方法对晚期乳腺癌进行治疗，其主要目的是延长患者生存时间，减轻患者痛苦，开辟一种新的乳腺癌治疗方法。单克隆抗体药物针对乳腺癌效应靶点的单克隆抗体药物的品种较少，因此，目前单克隆抗体治疗有较高的治疗费用，如何在社会临床医学中有效的广泛的展开针对有效靶点的治疗性单抗研究成为社会面临的一大难题。 　　2 免疫过继细胞治疗乳腺癌 　　免疫过继细胞治疗是将体外活化和扩增的自体或异体免疫效应细胞输注患者体内的治疗方法。常见的免疫过继细胞治疗主要有下述方案。通过在体外用多种细胞因子将人外周血单个核细胞共同培养13d左右的方法，从而获得的一组异质细胞，称此方案为多种细胞因子诱导的杀伤细胞方案[6]。IL-2、IFN-7等细胞因子均是由CIK 细胞活化后产生的，其具有直接抑制肿瘤细胞，并且可以间接的通过调节机体免疫系统反应性杀伤肿瘤细胞的能力[7，8]。用CIK细胞作用ZK-751乳腺癌细胞株，从细胞和亚细胞水平观察到，CIK细胞具有较强的攻击，杀伤乳腺癌细胞的功能，CIK细胞包围乳腺癌细胞导致癌细胞的凋亡、坏死。有研究报道，CIK细胞对抑制乳腺癌细胞作用大小与作用时间和效靶比有密切的关系，并且指出作用时间越长效靶比数值越大，其抑制乳腺癌细胞的作用越强。 　　LAK联合细胞因子注射乳腺癌组织，能起到明显抑制乳腺癌生长的作用，同时降低细胞因子的用量，减少副作用[9]。通过低剂量辐射LAK 细胞及DC诱导 LAK细胞的方式，可明显增强LAK细胞杀伤肿瘤靶细胞的细胞毒性，LAK细胞抑制肿瘤生长作用增强。肿瘤浸润淋巴细胞是继LAK之后的第二代抗肿瘤免疫活性细胞。由肿瘤抗原特异性T淋巴细胞和它的前体细胞构成的TIL细胞，可通过体外IL-2刺激后活化，有研究表明，其杀伤癌细胞的作用相较于LAK高出85倍以上。通过从乳腺癌及淋巴结中提纯TIL细胞，将其扩增达到一定数量后回输入乳腺癌患者体内，患者机体细胞免疫增强，这对预防乳腺癌复发有积极的作用[10]。用树突状细胞激活TIL，被DC激活的TIL对乳腺癌细胞的杀伤作用明显高于未经DC激活TIL。 　　3 细胞因子治疗乳腺癌 　　细胞因子疗法的原理是某些细胞因子注射体内后可调节、增强一种或多种免疫细胞的功能，发挥更强的抗肿瘤活性。目前临床常用的细胞因子有肿瘤坏死因子-a，白细胞介素-2，7-干扰素及集落刺激因子以及白细胞介素-24等。由活化的单核巨噬细胞产生的具有多种生物学活性的细胞因子TNF-a，在