罗格列酮对AD样小鼠学习记忆减退的影响及机制-生物化学与生物.PDF

生物化学与生物物理进展 Progress in Biochemistry and Biop hys ics 2013, 40(9): 866~876 罗格列酮对 样小鼠学习记忆减退的影响及机制* AD 熊慧 丁 玲 王景景 郑 晨 宋金芝 潘 彬 邓艳秋** ( 津医科大学基础医学院，天津300070) 摘要 研究了罗格列酮对链脲佐菌素(streptozotocin, STZ)脑室内注射的阿尔茨海默病(AD)模型小鼠学习记忆减退的影响及机 制 在小鼠脑室内注射STZ 建立AD 模型，治疗组小鼠采用罗格列酮灌胃给药30 Morris 水迷宫实验检测小鼠学习记忆 能力，免疫印迹和免疫荧光检测Tau 蛋白的磷酸化、神经丝(NFs)蛋白的磷酸化及糖基化、JNK 和ERK 蛋白的表达，微管结 合实验检测Tau 蛋白与微管的组装功能，荧光染料Fluoro-Jade B 检测小鼠脑内退变神经元 结果显示，相比对照组，模型 组小鼠平均逃避潜伏期和路径长度明显增加、穿越隐匿平台次数明显减少、Tau 和NFs 蛋白表达过度磷酸化、NFs 蛋白糖基 化减弱，而用罗格列酮干预的小鼠学习记忆改善并且Tau 和NFs 蛋白的磷酸化水平降低、NFs 蛋白糖基化水平增加，Tau 蛋 白与微管结合能力改善，模型组JNK 的磷酸化高于对照组和治疗组、模型组ERK1 的磷酸化低于对照组和治疗组、各组在 ERK2 磷酸化无明显差异，模型组小鼠脑中FJB 标记的退化神经元明显多于对照组和治疗组 结果说明，罗格列酮能改善 STZ 脑室内注射引起的小鼠学习记忆减退，其机制可能与改善胰岛素信号通路、降低Tau 和NFs 蛋白的过度磷酸化、减少 神经退行性变有关 关键词 罗格列酮，阿尔茨海默病，链脲佐菌素，Tau ，神经丝 学科分类号 R749.1 DOI: 10.3724/SP.J.1206.20 13.00033 阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD) 是一种 修饰的磷酸化失调，也参与调节Tau 和NFs 的磷 [5] 严重的神经退行性疾病，以记忆和认知功能的进行 酸化 值得注意的是，临床试验中通过胰岛素鼻 [6] 性减退为主要临床特征 目前AD 的病因尚不明 内吸入，使AD 患者的认知能力提高 ，提示胰岛 确，研究发现神经细胞内大量的神经原纤维缠结 素信号转导途径的失调在AD 发病机制中起重要作 (neurofibrillary tangles, NFT)[1]是其脑内主要的病理 用，AD 也被认为是 “第3 型糖尿病”[7] 实验 表现之一 NFT 要成分是异常过度磷酸化的微 用链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)脑室内注射影响 管相关 蛋白 Tau 和细胞骨架 蛋白神 经丝 脑内胰岛素信号途径建立经典AD 模型，利用 (neurofilaments，NFs)，NFT 的数目与AD 患者的 T2DM 治疗药物罗格列酮(rosiglitazone)对AD 样小 痴呆程度密切相关，在AD 的发病机制中起重要作 鼠进行干预，增加胰岛素的敏感性，改善脑内胰岛 用 近年研究发现 AD 与 2 型糖尿病(type 2 素信号通路，并检测Tau 蛋白病变、NFs 蛋白磷酸 diabetes mellitus ，T2DM)在病理表现及相关分子机 化及其糖基化水平、MAPK 信号通路中有丝分裂 [2] 制方面存在密切的关联 T2DM 是AD 的危险因 信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase， 素之一，而AD 患者脑内也出现胰