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多羟基生物碱及其抗结核活性的研究进展 　　【摘 要】多羟基生物碱是糖环上的氧原子被氮原子取代而形成的一系列衍生物.广泛存在于植物与微生物中，药理学研究证实其具有高效的糖苷酶抑制活性，因此具有抗糖尿病、抗癌、抗结核等多种药理活性，本文主要综述了多羟基生物碱的分类纯化及抗结核活性，并对其应用前景进行了展望。 　　【关键词】多羟基生物碱；结核病；结核杆菌 　　1 结核病现状 　　作为一种传染病，结核病主要分为慢性与缓发两种，发病年龄多为15-35岁，且治疗效果欠佳，预后差。该病在上世纪又被称为痨病，并且有“十痨九死”的说法。结核杆菌以呼吸道为媒介进行传播，病变部位主要在肺部，此外腹膜、脑膜、淋巴尤其是颈部淋巴也是其主要继发部位，结核病一般为慢性病程，以乏力、低热为主要全身症状，以咯血、咳嗽为呼吸系统的特异性症状，影像学主要表现为结核结节继发干酪样坏死和空洞。作为人类健康的主要威胁因素之一，结核病曾在历史上大范围的广泛流行，世界卫生组织调查显示结核病新增患者每年约800万，死亡人数更是高达200万[1]，远远超过了其他多种传染病如腹泻、疟疾及艾滋病的总死亡人数，随着现代医学进展尤其是临床诊断和制药水平的提高，自上世纪五十年代新一代抗结核药物如异烟肼（INH）、利福平（RFP）不断问世[2]，为有效治疗结核病打下了坚实的基础。但从上世纪80年代开始，不合理用药以及治疗的不彻底而产生的耐多药结核病（MDR-TB）和广泛耐药结核病（XDR-TB），以及结核杆菌与艾滋病毒等病原体共感染等问题[3]，使得药物的抗结核效果显著降低，结核病发病率明显上升，因此深入研究结核病，探索新的靶向药物，既是一个医学相关性科学难题，又是一个关系到全人类身体健康的重大社会问题，绝对不容忽视。 　　2 多羟基生物碱 　　多羟基生物碱（Polyhydroxylated alkaloids），作为一种天然非化合产物，其在动物、植物及微生物体中广泛存在，是一种重要的糖苷酶抑制剂。多羟基生物碱可以转化为糖苷酶配体的天然类似物并通过与相应活性位点特异性结合，发挥抑制效应，多羟基生物碱有三个别称，分别为亚氨基环多醇（Iminocyclitol）、氮杂糖（Azasugars）、糖类生物碱（SugarShapedA1ka1oids）。其在结构上与单糖类似，单糖环中的氧原子被氮原子替换后就可以形成多羟基生物碱，由于含氮杂环的种类繁多，羟基的数目以及立体化学也不同，使得多羟基生物碱有着巨大的分子多样性。迄今为止，已经有超过100个的多羟基生物碱被分离得到。 　　依据含氮杂环具体结构，多羟基生物碱共分为多羟基哌啶，多羟基吡咯烷，多羟基双稠吡咯烷，多羟基去甲莨菪烷及多羟基吲哚里西啶生物碱五大类。 　　2.1 多羟基哌啶（Piperidine）生物碱 　　图1 多羟基哌啶生物碱 　　Inouye等（日本）最早于1996年就成功获得Nojirimycin 1，该物质来源于链霉菌，是一种链霉菌相关抗生素。它是第一个纯天然多羟基哌啶类生物碱，能够介导葡萄糖苷酶活性的降低及最终失活[4]。随后Nojirimycin B 3（甘露糖型野尻霉素N）[5]及Galactostatin 5（半乳糖型野尻霉素）[6]也相继从链霉菌中获得，但相关C-1位被羟基取代的化合物不是很稳定，不便于分离和储存。但通过催化氢化或者硼氢化钠等还原条件，可以把它们转化成为1-脱氧衍生物，来提高其稳定性。 　　在发现微生物中含有多羟基生物碱后不久，1974年，人们从寥科植物荞麦Fagopyrum esculentum中分离出首个植物来源的多羟基哌啶生物碱Fagamine 8[7]。随后，人们从桑树的树根中得到DNJ 2[8]-Moranoline。该物质被以后的研究证实也广泛存在于细菌如链霉菌、杆菌中。DNJ可以充分抑制包括蔗糖酶、海藻糖酶、转化酵素、麦芽糖酶及异麦芽糖酶在内的多种α-葡萄糖苷酶的活性，而对葡萄糖苷酶I和II，β-葡萄糖苷酶，α-甘露糖苷酶，α-岩藻糖苷酶，α-半乳糖苷酶和β-半乳糖苷酶抑制活性较弱；DNJ的C-2差向异构体DMJ 4（中文名：甘露糖型-1-脱氧野尻霉素）首先从豆科植物Lonchocarpus中分离到，之后，人们发现它与DNJ的C-1位羟甲基取代物HNJ 6（中文名：高野尻霉素）共存于大戟属植物Omphalea diandra中[9]。2005年Crews从马达加斯加岛的海绵体获得了Batzellasides这一多羟基哌啶生物碱，该生物碱主要通过较长的烷基链取C-1进行合成，这也是首次从海洋生物中分离到多羟基生物碱[10]。 　　2.2 多羟基吡咯烷（Pyrrolidine）生物碱 　　图2 多羟基吡咯烷生物碱 　　通过对毛鱼藤树叶的分离，人们于1976年发现了DM