异哇琳类化合物心血管活性的研究进展.docVIP

异哇琳类化合物心血管活性的研究进展 　　 　　 【摘要】 异喹啉类化合物种类多，天然来源广，有些已经广泛应用于临床，尤其用于心血管疾病，如高血压、心肌缺血和心律失常等，其中包括小檗碱、四氢小檗碱、千金藤碱、四氢巴马丁等，此类化合物有广谱的离子通道和受体作用，可作用于钾、钠、钙通道和α、β、5?羟色胺、多巴胺受体，抑制血小板聚集。本文结合对若干具体药物的研究结果就异喹啉类化合物的心血管作用及其机制进行了综述。 　　 【关键词】 异喹啉类化合物；心血管系统；离子通道；受体；抗血小板聚集；作用机制 作者单位：277500 山东省滕州市中心人民医院药剂科 从中药的提取物中寻找新药是药物开发的一个重要途径，在心血管用药的开发中异喹啉类化合物一直倍受关注，其中较著名的有小檗碱、四氢小檗碱、粉防己碱、蝙蝠葛碱、千金藤碱、小檗胺等，它们被发现对心律失常、心肌缺血、高血压和心力衰竭有较好的治疗作用。目前，以异喹啉类化合物为基础的衍生物在心血管疾病方面的应用是国内外的研究热点。异喹啉类化合物作为数量庞大(1000多种)、结构复杂的一类化合物，其对心血管的作用也很复杂。异喹啉类化合物按结构可以分为四氢异喹啉类和苄基四氢异喹啉类，其中重要的生物碱均属苄基四氢异喹啉类，这一类根据结构又可分为苄基四氢异喹啉类(如罂粟碱)、阿朴菲类(如千金藤碱)、双苄基四氢异喹啉类(如汉防己甲素、防己诺林)、吗啡烷类(吗啡碱、可待因)、原小檗碱和小檗碱类(如小檗碱、巴马丁、四氢小檗碱、药根碱)、普罗托品类、苯菲啶类等。异喹啉类化合物最大的特点就是作用广谱，往往不同强度地作用于多种通道和受体及抗血栓作用。本文就异喹啉类化合物的心血管作用的研究进展及作用机制进行综述。1 异喹啉类化合物的心血管作用1?1 抗心律失常作用 异喹啉类化合物尤其是原小檗碱类化合物陆续被发现具抗心律失常作用，并且有的已应用于临床。其中以小檗碱最为突出，小檗碱又称黄连素，一直作为清热解毒或抗生素用于临床。1941~1953年张昌绍发现了小檗碱对心脏有剂量依赖性兴奋或抑制作用及抗心律失常作用；动物实验显示其对大鼠冠状动脉结扎、哇巴因、缺血?再灌和氯仿?肾上腺素所致心律失常均有治疗作用。二氢小檗碱和四氢小檗碱可显著提高家兔室颤阈，预防氯化钡、乌头碱和哇巴因所致室颤，降低离体心脏再灌注致心律失常的发生率，延长潜伏期。在此基础上合成的四氢小檗碱类化合物CPU?86017对冠状动脉结扎、哇巴因、心脏缺血再灌注等引起的室性心律失常都有抑制作用，对乌头碱引起的房颤也有治疗作用，可提高家兔心室纤颤阈值，其药效作用持久，复发率低，该药现已完成临床前的研究工作，进入临床试验阶段。小檗胺、左旋四氢巴马丁、蝙蝠葛碱、左旋千金藤立定和粉防己碱也有抗心律失常作用。1?2 抗心肌缺血作用 蝙蝠葛碱、粉防己碱、四氢巴马丁、千金藤立定、四氢小檗碱等均对大鼠实验性心肌梗死有保护作用，可减少梗死面积，降低血清中升高的磷酸肌酐激酶和谷丙转氨酶水平。2 异喹啉类化合物的心血管作用机制2?1 阻断钙通道 阻断钙通道是异喹啉类化合物的基本作用，大多数该类化合物都有此作用，只是强弱不同。钙通道阻断剂应用广泛，临床上用于治疗高和0相最大上升速率，10~100 μmol/L能降低窦房结细胞自动节律，10和30 μmol/L对L和T型钙通道均有阻断作用［1］。CPU?86017也具有钙通道抑制作用，3?3、10、33 μmol/L能抑制窦房结细胞的最大去极化速率(Vmax)(抑制率分别为48%、61%和70%)［2］，静脉注射则能引起血压降低，心率减慢，抑制高钾引起的大鼠主动脉环收缩作用［3］；豚鼠心肌细胞膜片箝研究发现，其对ICa(电压依赖性钙通道)的阻断作用强于对IK(延迟整流钾通道)和INa(电压依赖性钠通道)的阻断作用。glaucine［4］、阿朴吗啡、boldine［5］、蝙蝠葛碱［6］、liriodenine［7］、landanosine、罂粟碱［8］、3，4?二氢罂粟碱、四氢罂粟碱等对钙通道也有阻断作用，但均不是主要作用。汉防己甲素［9］(IC50为0?27 μmol/L)、防己诺林(IC50为9?53 μmol/L)对L?型钙通道也有抑制作用，汉防己甲素对N?型钙通道同样有抑制作用。小檗碱在抑制豚鼠心室乳头肌慢内向离子流时有一个奇特的现象，即刚加入时可促进钙内流，而随着灌注时间延长，渐现钙阻断作用，钙内流减少，最终消失。2?2 阻断钾通道 钾通道的性能直接影响到心肌APD(心肌细胞动作电位时程)和ERP(有效不应期)，而APD/ER的长度和离散度正是影响异位节律发生的最关键的因素。有些异喹啉类化合物有钾通道阻断作用，可开发为抗心律失常药。10 mg/L小檗碱可以抑制浦肯野氏纤维的IK(73?6%)，10 μmol/L小檗碱能抑制瞬间