肝脏和肠道酯酶在药物代谢及新药研发中的作用Roleof-药学学报.PDF

肝脏和肠道酯酶在药物代谢及新药研发中的作用 姜金方，李秀立，陈笑艳，钟大放* ( 中国科学院上海药物研究所，上海 201203) 摘要：人羧酸酯酶（human carboxylesterase ，CES ）和芳基乙酰胺脱乙酰酶 （arylacetamide deacetylase，AADAC ）是丝氨酸水解酶多基因家族的重要成员， 不仅参与人体内源性胆固醇酯等的水解过程，还广泛参与药物在体内的代谢、活 化和解毒过程，与酯类药物的个性化安全用药息息相关。本综述围绕人体内与药 物代谢关系密切的酯酶，总结 结构及分布、代谢特点及近年来的研究进展，为 新药研发和合理药物设计提供参考。 关键词：羧酸酯酶；芳基乙酰胺脱乙酰酶；药物代谢；药物研发 中图分类号：R963 Role of human liver and intestine esterases in drug design and development JIANG Jin-fang, LI Xiu-li, CHEN Xiao-yan, ZHONG Da-fang* (Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese A cademy of Sciences, Shanghai 201203, China) Abstract: Human carboxylesterase (CES) and arylacetamide deacetylase (AADAC) are important numbers of the serine esterase superfamily. They are involved in hydrolytic procedure of human endogenous cholesteryl esters, as well as drug metabolism, activation and detoxication. They are closely related to the personalized medication of drugs, especially for prodrugs. This review summarized their structure and distribution, metabolic characteristics and research progress in recent years, which will provide a reference for new drug development and rational drug design. Key words: carboxylesterase; arylacetamide deacetylase; drug metabolism; drug design 收稿日期：2017-08-22 ；修回日期：2017-09-07. 基金项目：国家自然科学基金青年科学基金资助项目 ） *通讯作者Tel/Fax: 86-21 E-mail: dfzhong@simm.ac.cn 1 / 19 药物代谢研究在创新药物研发中占据重要作用。药物进入体内后，在体内多 [1] 种代谢酶的作用下代谢生成极性更大的化合物，促进药物排泄 。在药物代谢中， 细胞色素P450 酶系是最重要的酶家族，参与约75%临床药物的I 相代谢；其次 是酯酶，参与约10%的临床药物代谢，这些药物结构中通常含有酯键、酰胺键或 [2] 硫酯键 。一方面，随着人们对药物代谢认识的增加，在新药研发中，倾向于选 择不会被 P450 酶代谢的化合物，避免 P450 代谢酶遗传多态性以及药物相互作 用的潜在影响，提高化合物的成药性。另一方面，根据活性物质设计合适的前药 也成为创新药物研发中的一大策略，如吉利德公司设计合成的替诺福韦的前药替 [3]