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心肌缺血再灌注损伤所致血管功能障碍的研究进展 　　缺血性心脏病仍然是威胁人类健康的头号杀手。目前的干预措施是依靠经皮介入治疗、血栓溶解剂或抗凝血剂迅速开通闭塞的冠状动脉。然而， 这些治疗都伴随着缺血再灌注损伤的不利后果， 现对缺血再灌注损伤引起的血管功能障碍总结如下。 　　1 心肌缺血再灌注损伤导致的微血管功能障碍 　　心肌缺血和再灌注与血管表型有关， 包括：血管通透性增加， 内皮细胞炎症， 血管舒张和血管收缩因子以及凝血激活与补体系统之间的不平衡等。缺血再灌注损伤之后对人体产生的微血管功能障碍可能导致呼吸衰竭， 表明低氧血症和肺水肿不是由心力衰竭引起， 而是由肺泡毛细血管屏障功能的破坏而引起的， 可导致微血管通透性的增加[1]。这种微血管功能障碍类型可以在心脏器官移植患者发生的移植性心肌缺血再灌注情况中出现。在缺血时期， 血管缺氧可以导致血管通透性增加， 利用培养的内皮细胞暴露于环境性低氧环境下（2%氧分压， 超过24 h）的研究表明暴露于缺氧情况后的血管通透性增高是由环磷酸腺苷（cAMP）的低水平而引起的。相似的是暴露于低氧环境下的小鼠肺水肿加重、白蛋白泄漏到多个器官、细胞因子水平增加、补体系统激活、白细胞内皮细胞黏附和血小板白细胞聚集， 进一步加重了再灌注之后微血管功能障碍。一项关于镰状细胞病的小鼠模型与输血相关性肺损伤的研究涉及到中性粒细胞减少现象， 在微循环损伤中中性粒细胞超微结构域介导与内皮细胞、红细胞或血小板的相互作用[2]。再灌注之后减轻血管松弛， 可以导致无复流现象， 在梗死相关的闭塞血管重新开启后以微血管血流的阻抗力增加为特征。在缺血心肌损伤大鼠模型中， 缺血诱导的微血管外周细胞的持久性收缩， 对氧化硝化反应的抑制可缓解外周细胞收缩， 降低红细胞聚集和重新恢复血管通畅， 改善组织的存活率。这项研究结果确实表明微血管壁是氧自由基和氮自由基的主要来源， 可导致缺血-再灌注， 诱导微血管功能障碍[3]。 　　2 心肌缺血处理（预处理、后处理和远程调节） 　　缺血预处理是一项实验性策略：缩短暴露时间、缺血的非致命时期可减轻缺血-再灌注后的组织损伤。例如在肝移植术前或主要肝切除术前对移植部分的缺血预处理。与缺血预处理相似的是在再灌注期间短暂缺血发作期的应用与心肌梗死面积减少有关， 称为后处理[4， 5]。一项随机、对照组、多中心研究调查后处理是否保护人的心脏在冠状动脉血管形成术， 在急性心肌梗死后发现有益效应。当冠状动脉支架插入到闭塞的冠状动脉形成再灌注后， 通过应用1 min通胀和1 min收缩的四个时期（球囊血管成形术）后处理在复流1 min内开始[6]。另外一项临床研究表明后处理与急性心肌梗死后长达1年时间的心脏功能改善有关。远程缺血处理由反复肢体短暂缺血引起， 在急性心肌梗死患者的心肌抢救中最近被发现有效[7]。 　　3 增加心肌缺血耐受性的代谢策略 　　在缺血期间， 从脂肪酸获得的能量要多于更高效的氧化糖酵解， 在一个较长的时间内允许组织在缺血期间维持细胞活力。这种代谢开关/转换在HIF转录因子的直接控制下， 当氧化水平下降时， 它的稳定性就是负责糖酵解酶的转录诱导。HIF的稳定性是由氧传感脯氨酸羟化酶（PHD酶）调节的， PHD酶有3种亚型PHD1、PHD2、PHD3， PHD1缺少可降低氧气释放量， 在缺血性骨骼肌中， 通过重新变成葡萄糖代谢到一个更多的厌氧ATP产生路线， 通过过氧化物酶体增殖物受体α途径的激活[8]。 　　PHD抑制剂更多的典型作用， 它们还具有潜在性的可能需要的结果包括：肿瘤血管正常化。在氧传感PHD2编码基因合子缺失的小鼠模型中， 肿瘤血管泄露程度和血管扭曲变形程度减轻了， 被称作血管正常化效应。例如， 肿瘤血管体系结构的边界点清晰正常化和分支点正常化。这个效应通过药理学模仿到通过PHD抑制剂对HIFs的稳定效应。 　　另外在大鼠模型中的代谢适应性研究在缺血-再灌注期间已经表明线粒体乙醛脱氢酶2（ALDH2）的激活与强有力的心肌保护作用相关。ALDH2预防性应用可增加心肌缺血患者的缺血耐受性， 例如冠状动脉旁路移植术。亚洲人口中40%发现ALDH2基因缺失， 尤其可以从这项治疗中获益。另外研究已经集中于AMP激活蛋白激酶（AMPK）协调能量生成和能源消耗通路调节[9]。并且它的激活已经证明可以保护心脏免受缺血性损伤。AMPK激活似乎可以认为是内源性保护机制， 因为促炎因子巨噬细胞移动抑制因子（MIF）， 它的产生可以由缺血引起， 刺激AMPK并且因此促进葡萄糖摄取和心脏保护。这些结果与人成纤维细胞含有低活性MIF促进因子多态现象， 可以减少MIF释放和AMPK激活在缺血期间的发现一致[10]。 　　参考文献 　　[1] Gao D， Zhang L， Dh