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心肌脂肪酸β氧化抑制剂的研究进展 　　摘 要 本文综述心肌脂肪酸β-氧化抑制剂的药理作用、临床疗效以及此类药物的研究进展，同时介绍了雷诺嗪和盐酸曲美他嗪在我国的研发现状。 　　关键词脂肪酸β-氧化抑制剂 雷诺嗪 盐酸曲美他嗪 心绞痛 　　中图分类号：R972.3 文献标识码：A 文章编号:1006-1533(2011)05-0229-03 　　 　　Recent progress in cardiac muscle fatty acid β-oxidation inhibitor 　　CAO Jian 　　(Shanghai Xudong Haipu Pharmaceutical Co.，Ltd，Shanghai，201206) 　　ABSTRACTThis review is focusing on the pharmacology，clinical efficacy and research progress of cardiac muscle fatty acid oxidation inhibitor. Recent research and development progress as well as marketing of ranolazine and trimetazidine hydrochloride in China are especially introduced. 　　KEY WORDSfatty acid oxidation inhibitor；ranolazine；trimetazidine hydrochloride；angina 　　 　　脂肪酸β-氧化抑制剂[1]亦称部分脂肪酸氧化(pFOX)抑制剂，是一类新型抗心绞痛药物，而心绞痛与供氧不足使心脏不能正常工作有关。pFOX抑制剂能减少脂肪酸氧化并维持葡萄糖氧化。由于每单位氧的葡萄糖代谢比脂肪酸代谢产生更多的能量、使心脏可做更多的功，故有可能推迟或防止心绞痛发作。同时，葡萄糖氧化也可防止乳酸(心肌细胞产生的导致疼痛物质)积聚，由此减弱心绞痛发作期间的疼痛程度。 　　“营养心肌、优化能量代谢”的概念已在稳定型心绞痛治疗中得到证实。随着研究的深入，除稳定型心绞痛外，pFOX抑制剂在心肌炎、心力衰竭等治疗方面也显示有一定的潜力。目前我国已上市的pFOX抑制剂类抗心绞痛药物仅有盐酸曲美他嗪（trimetazidine hydrochloride），雷诺嗪（ranolazine）则还处在临床开发阶段。 　　 　　1雷诺嗪 　　 　　1.1主要背景 　　雷诺嗪由CV Therapeutics公司开发，为缓释片剂（商品名为Ranexa），能够调节心肌代谢[2, 3]和影响心脏的离子通道[4]，但不影响血压和心率。经多项临床试验证实其具有确切的抗心绞痛作用后，2006年1月获得美国FDA批准，用于联合β-受体阻滞剂、硝酸酯类或氨氯地平治疗使用这些药物不能取得满意疗效的慢性心绞痛。与其它抗心绞痛药物不同，雷诺嗪治疗心绞痛时不会影响心率或血压。雷诺嗪也于2008年4月在欧盟获准上市。 　　1.2药理作用 　　1.2.1抗心绞痛 　　正常生理状态下，心肌细胞主要利用脂肪酸氧化而较少利用葡萄糖产能。pFOX抑制剂能够减少脂肪酸氧化、增加葡萄糖氧化。由于利用每单位氧的葡萄糖代谢产能较脂肪酸代谢产能多，心脏利用氧可做更多功，故有利于降低心绞痛发作频率。雷诺嗪是一种局部脂肪氧化酶抑制剂，能通过酶调节作用降低心脏需氧量、改善氧供需间的不平衡状态，从而缓解局部心肌缺血的症状[5]。此外，雷诺嗪还可通过调节机体的代谢，在减少游离脂肪酸氧化的同时加强葡萄糖氧化而增加心脏氧利用率。 　　体外研究表明，在狗麻醉后，经十二指肠给药雷诺嗪或阿替洛尔均能明显减弱电心脏起搏（200次/min）期间冠状动脉结扎引起的ST-T段上抬[6]。雷诺嗪的这种作用可持续3 h，且不改变任何血流动力学参数，而使用阿替洛尔后却伴有舒张期血压、心率的升高或降低。 　　1.2.2抗心力衰竭 　　近来，充血性心力衰竭被认为是有关心肌和外周肌肉受损的复杂代谢综合征，遂致改善心肌代谢成为研究热点之一。Chandler等[7]短期应用雷诺嗪治疗犬慢性心力衰竭，发现能使犬左心室机能增加而不改变心肌氧耗。相比之下，多巴酚丁胺会显著增加心肌氧耗却并不提高左心室工作效率。雷诺嗪能改善心力衰竭的急、慢性缺血症状[8]。 　　1.2.3抗心律失常 　　雷诺嗪能适度延长复极和动作电位时程而没有T波高尖倾向，QT间期延长效应较目前临床常用的抗心律失常药盐酸胺碘酮小[9]。雷诺嗪可减少包括室性心律失常、新发心房纤维性颤动和心动过缓在内的多种心律失常。 　　1.2.4心肌保护作用