肝功能异常者如何合理用药-缪晓辉.DOC

PAGE PAGE 5 肝脏异常者如何合理用药 缪晓辉 肝脏具有强大的代谢、解毒和免疫功能。在代谢功能方面，无论是合成或分解各种营养物质为机体提供正常工作之需，还是处理体内的各种代谢产物和体外摄入的各种化学物质尤其是各种药物，肝脏所起的作用都是其他组织器官无法替代的。然而，肝脏又是特别容易受到损害的器官，肝脏一旦受到严重损害，其储备功能将会明显下降，在这种情况下如果因为其他系统或器官疾病，或者肝脏本身的疾病需要药物治疗时，就需要十分谨慎。 一、肝脏处理药物的过程 药物是体外摄入的一类化学物质，在体内需经过吸收、分布、代谢和排泄4个过程。无论何种给药途径，大多数药物会通过血流进入肝脏，并在肝脏得到处理。参与处理过程的主要有两相酶，即主要由细胞色素P450（CYP450，或CYP）家族组成的1相酶和在药物分子上添加某些化学基团而改变药物特性的2相酶。药物在肝脏CYP的催化作用下或被氧化，或水解，或被还原，形成新的代谢产物。绝大多数药物经过代谢后变为无毒或低毒，并由脂溶性变为水溶性，以利于从肾脏排泄。药物经过1相反应后，还要通过结合反应，分别与葡萄糖醛酸、硫基、甲基、乙酰基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷氨酰胺等基团结合，理化性质进一步改变，尤其是增加了水溶性，有利于排泄，这是2相酶所起的作用。 二、肝损害病因和程度及其对药物代谢的影响 肝损害因素可简单地分为可避免和不可避免两类。比如自身免疫性肝炎、垂直传播的慢性乙型肝炎、先天性肝病等就属于不可避免的；酒精性肝炎、某些药物性肝炎、某些脂肪性肝炎等属于可以避免的，但可避免和不可避免有时是相对的，或者是有交叉的。不同因素对肝脏损害的形式、程度和预后不尽相同。一般来说，可避免的肝损害在祛除病因后肝脏损害会减轻或终止，不可避免的肝损害也可以通过有效的治疗而控制病情。遗憾的是，不少肝病目前还缺乏特效治疗药物，即使是近年来在治疗药物的研制开发方面发展很快的慢性乙型肝炎治疗领域，前景仍然不是十分令人乐观。如果肝损害未得到有效控制，病情进一步加重，就会发展为严重肝病或者不可逆的终末期肝病，包括肝衰竭、肝硬化、肝癌。 任何原因引起的肝病，一旦严重影响了肝脏的储备能力，势必导致肝脏的药物代谢功能降低。其机制仍然主要是参与药物代谢的两相酶的催化代谢功能发生改变，包括酶的结构和活性的改变。1相酶异常直接与肝脏处理药物的过程异常相关。药物是酶的底物，酶结构和含量异常必然导致与底物结合的亲和力下降和催化活性下降，结果药物的半寿期延长，血药浓度增加。CYP对药物的作用并不完全是“解毒”，某些酶亚型可以使原药毒性增加，而酶活性是受到很多因素调节和影响的，包括肝脏病变本身可能会有选择性地使某一酶亚型活性降低。另外，由于不同亚型酶之间的相互作用，可能会使某一种药物的毒性增加或下降，换言之，若“解毒”酶活性下降，“增毒”酶活性就会相应提高。 值得一提的是，在某些慢性肝病患者，也包括老年人，体内的2型代谢酶的活性并不如我们设想的低下，甚至是完全正常的，这点提示我们当前应用非常广泛的多种旨在替代2型酶活性的药物可能没有太大的“保肝”作用。 三、药物性肝损害的可能机制 “是药三分毒”，这是我国传统医学对药物毒副反应的朴素认识。现代医学对药物的毒副作用认识水平的提高主要是从机制上阐述药物毒性及其可能的后果，从而最大地发挥药物的治疗作用并尽可能地规避药物的副作用。 1．药物的直接肝毒性。对肝脏有直接损害的药物已经逐步被淘汰，比如，早年用于治疗血吸虫病的锑剂是肝毒性药物，目前已经不再使用。但是，少数药物尽管有肝肝毒性，但仍然在严格掌握适应证、控制使用剂量、严密观察不良发应的前提下运用于临床，比如治疗恶性肿瘤的斑蟊、三氧化二砷（砒霜）等。还有一些抗肿瘤药物和抑制器官排斥反应的药物有肯定的肝毒性，也不得不被使用。 2．药物的间接肝毒性。包括两个方面：第一，某类药物可能会提高或降低肝脏某一CYP亚型的活性，从而导致另一药物的代谢异常，使该药在体内的蓄积，毒性增加；第二，变态反应。已经证实，某些药物是半抗原，进入体内后与白蛋白等结合后成为抗原，结果诱导免疫性肝损害，这已经通过动物试验和药物性肝损害患者体内出现特异性药物抗体、嗜酸性细胞增加、肝组织嗜酸性细胞浸润，以及并非每一个摄药者均出现肝损害等现象得到证实。抗结核药物的肝毒性就可能与变态反应有关。 3．不可预测的肝脏毒性。第一，生物或非生物药物本质上是化学物质，尤其是非生物化学药物，虽然已经明确了不少药物之间具有配伍禁忌，但是就目前使用的药物的种类而言，我们对药物之间的相互作用知之甚少，尤其是多种药物混合使用时，几乎无法预测在它们在体内发生化学反应后将产生何种产物，更无法预知哪种产物将导致肝损害。第二，药物赋型剂以及药物不纯带来的毒性。制药商选择的药物赋型剂一般都是无毒的，但是无论是赋型剂，