GMP附录2原料药.ppt

主要文件 质量标准 工艺规程 质量标准 物料 中间产品 生产中使用的某些材料，如工艺助剂、垫圈或其它材料 工艺规程 原料药的生产工艺规程应当包括： （一）所生产的中间产品或原料药名称。 （二）标有名称和代码的原料和中间产品的完整清单。 （三）准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不固定，应当注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由，可制定投料量合理变动的范围。 （四）生产地点、主要设备（型号及材质等）。 （五）生产操作的详细说明，包括： 1.操作顺序； 2.所用工艺参数的范围； 3.取样方法说明，所用原料、中间产品及成品的质量标准； 4.完成单个步骤或整个工艺过程的时限（如适用）； 5.按生产阶段或时限计算的预期收率范围； 6.必要时，需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容； 7.可保证中间产品或原料药适用性的贮存要求，包括标签、包装材料和特殊贮存条件以及期限。 第七章 生 产 管 理 主要内容 生产操作 生产的中间控制和取样 病毒的去除或灭活 原料药或中间产品的混合 生产批次的划分原则 污染的控制 原料药或中间产品的包装 生产操作 物料的称量和分装 称量的装置应当具有与使用目的相适应的精度 物料分装后用于生产的，应当使用适当的分装容器。分装容器应当有标识并标明物料的名称或代码、接收批号或流水号、分装容器中物料的重量或数量，必要时，标明复验或重新评估日期 关键的称量或分装操作应当有复核或有类似的控制手段。使用前，生产人员应当核实所用物料正确无误。 生产操作 收率 应当将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较 关键工艺步骤收率较预期收率有偏差应进行调查，确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响 生产操作 时限控制 应当遵循工艺规程中有关时限控制的规定 发生偏差时，应当作记录并进行评价 反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的，则不适用时限控制 中间控制 越接近最终工序中间控制越严格 有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整 生产的中间控制和取样 生产的中间控制和取样 取样 应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样方法 应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止所取的中间产品和原料药样品被污染 混合的定义及原则 混合指将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，以得到均一产品的工艺过程 不得将不合格批次与其它合格批次混合 拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相应质量标准 原料药或中间产品的混合 混合操作的方式 将数个小批次混合以增加批量 将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次 原料药或中间产品的混合 原料药或中间产品的混合 混合操作的控制 混合过程应当加以控制并有完整记录，混合的批记录应当能够追溯到参与混合的每个单独批次 混合后的批次应当进行检验，确认其符合质量标准 物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测 混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混合的批次进行稳定性考察 混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定 生产批次的划分原则 连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批 间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批 第八章 不合格中间产品或原料药的处理 主要内容 返工 重新加工 回收 返 工 重复既定生产工艺中的步骤，如重结晶、蒸馏、过滤、层析、粉碎方法 多数批次都要进行的返工，应当作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中 除已列入常规生产工艺的返工外，应当对将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的返工进行评估，确保中间产品或原料药的质量未受到生成副产物和过度反应物的不利影响 重新加工 应当对重新加工的批次进行评估、检验及必要的稳定性考察，并有完整的文件和记录，证明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。可采用同步验证的方式确定重新加工的操作规程和预期结果 应当按照经验证的操作规程进行重新加工，将重新加工的每个批次的杂质分布与正常工艺生产的批次进行比较。常规检验方法不足以说明重新加工批次特性的，还应当采用其他的方法 物料和溶剂的回收 应当有经批准的回收操作规程 应当对