抗病毒药-医学课件.ppt

DANA与唾液酸相比，前者和NA的结合能力高约1000倍，但对流感病毒NA的特异性很差，对流感病毒动物模型研究中的效果也不理想。 扎那米韦可以特异性地抑制A、B型流感病毒NA，阻止子代病毒从感染细胞表面释放，防止病毒呼吸扩散，从而抑制流感病毒的复制。但本品的极性很大，口服生物利用度低，只能以静脉注射、滴鼻或吸入给药。 DANA 扎那米韦 胍基有较强的亲水性，口服 生物利用度较差，用极性较 小的氨基代替高极性的胍基。 用烷氧基来代替甘油基，一方面可 以增加侧链和酶之间的疏水作用， 另一方面由于烷氧基的诱导效应可 以降低环己烯双键的电荷密度使之 与氧离子六元环过渡态更接近 。 扎那米韦 对扎那米韦进行改造，设计并合成得到新的NA抑制剂GS4071 。 GS4071 GS4071有较强的抑制NA的活性，但和扎那米韦一样口服生物利用度较低，将GS4071的羧基用乙醇酯化得到奥司他韦，口服生物利用度可达80%，经肠胃道吸收后经体内酯酶的代谢迅速转化为活性的代谢产物GS4071，产生抑制流感病毒的活性。 a) 唾液酸与NA的相互作用 b) GS4071与NA的相互作用 磷酸奥司他韦的合成路线 二、影响病毒核酸复制的药物（Agents Acting on Viral Nucleic Acid Replication） 作用机理 病毒粒子由蛋白质和核酸组成，其中的核酸仅为DNA或RNA中的一种。干扰病毒核酸复制的药物，主要是干扰核酸的合成。 核苷酸的合成 干扰病毒核酸复制的药物，在合成过程中竞争性地和DNA聚合酶或RNA聚合酶相结合，从而抑制酶的活性，干扰病毒核酸的合成，产生抗病毒作用。该类药物的分类如下： 核苷类 嘧啶核苷类 嘌呤核苷类 糖基修饰的核苷类 非核苷类 嘧啶核苷类 碘苷 ① 其化学结构和胸腺嘧啶脱氧核苷相似，可和胸腺嘧啶脱氧核苷竞争性地抑制DNA聚合酶，阻碍病毒DNA的合成。碘苷本身无活性，它在体内被细胞和病毒胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化生成三磷酸碘苷(如下图)，后者是活性形式。 碘苷 ② 在3次磷酸化过程中，由于单纯疱疹病毒编码的病毒胸腺嘧啶核苷激酶催化活性高于细胞内的酶，从而造成碘苷在病毒中的浓度高于正常细胞，使其抗疱疹病毒具有选择性。 ③ 碘苷对单纯疱疹病毒和牛痘病毒等DNA病毒有效，对流感病毒等RNA病毒无效。由于毒副作用较大，且应用范围较窄，水溶性较小，在临床上应用较少。 ④ 碘苷也是胸苷磷酸化酶和胸苷酸合成酶的底物。这二个酶使得碘苷和单磷酸碘苷在体内分别分解为5-碘代尿嘧啶和单磷酸尿苷。 5-碘代尿嘧啶 单磷酸尿苷 屈氟尿苷的作用机理和碘苷相类似，其水溶性较大，对I型和II型单纯疱疹病毒均有效。可用于治疗眼睛疱疹感染和抗碘苷的病毒疾病。 阿糖胞苷是胞嘧啶衍生物，能阻止脱氧胞嘧啶核苷的形成，抑制病毒DNA的合成，和碘苷的作用机理基本相同。本品在体内转变成单磷酸酯、双磷酸酯及三磷酸酯，从而抑制DNA多聚酶和还原酶。临床上用于治疗带状疱疹病毒所引起的感染。 屈氟尿苷 阿糖胞苷 嘌呤核苷类 阿糖腺苷(Vidarabine) ① 在体内也是通过转化为其三磷酸酯衍生物而干扰DNA合成的早期阶段。 ② 具有抗单纯疱疹病毒（HSV1和HSV2）作用，临床上用以治疗单纯疱疹病毒性脑炎和免疫缺损病人的带状疱疹和水痘感染，但对巨细胞病毒无效。 ③ 经静脉滴注给药，进入体内被腺苷脱氨酶脱氨生成阿拉伯糖次黄嘌呤(20-5)，抗病毒作用减弱。因此设计合成了碳环类似物Cyclaradine ，它可以拮抗腺苷脱氨酶，并能在水中稳定存在，具有较好的抗DNA病毒活性。 阿糖腺苷 （20-5） Cyclaradine 糖基修饰的核苷类 由于腺苷类药物在体内易被脱氨酶转化成脱氨化合物而丧失活性，在寻找腺苷脱氨酶抑制剂的过程中，通过对糖基进行修饰发现了一些开环的核苷有较好的抗病毒活性。 阿昔洛韦 ①本品是开环的鸟苷类似物，为广谱抗病毒药，主要用于疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、全身性带状疱疹和疱疹性脑炎治疗，也可用于治疗乙型肝炎。 ②缺点：水溶性差，口服吸收少，可产生抗药性。 ②阿昔洛韦的合成路线 ③阿昔洛韦的作用机理独特，只在感染的细胞中被病毒的胸苷激酶磷酸化成单磷酸或二磷酸核苷，而后在细胞酶系中转化为三磷酸形式（如下图），才能发挥其干扰病毒DNA合成的作用。因此在病毒和宿主之间具有很高的选择性 。 地昔洛韦在水中溶解度比阿昔洛韦大18倍，口服吸收好，毒副作用小，进入体内后被黄嘌呤氧化酶作用转化为阿昔洛韦而产生活性。 伐昔洛韦是阿昔洛韦的纈氨酸酯前药，胃肠道吸收好，在体内经肠壁或肝脏代谢生成阿昔洛韦继而转化为三磷酸酯而产生作用，克服了阿昔洛韦口服吸收生物利用度低的缺点。临床