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比伐芦定在经皮冠状动脉介入治疗中的应用进展 　　 摘要： 新型直接凝血酶抑制剂比伐芦定通过直接并特异性抑制Ⅱa因子活性发挥抗凝疗效，血浆清除率快，半衰期短，清除途径为蛋白水解和肾脏代谢。可有效减少出血发生，且不引起抗体介导的血小板减少症风险。比伐芦定和传统的肝素抗凝治疗相比使用更为安全，在抗凝治疗中已越来越被重视，目前国外已广泛应用于临床，但国内临床应用数据相对较少。本文旨在综述比伐芦定在经皮冠状动脉介入治疗中应用进展。 　　 关键词：比伐芦定 肝素 抗凝 经皮冠状动脉介入治疗 　　经皮冠状动脉介入治疗已成为与药物治疗、外科冠状动脉旁路移植手术并驾齐驱的治疗手段，被誉为20世纪医学发展最重要的贡献之一【1】。但亚急性血栓及术后支架内再狭窄是影响其远期疗效的主要临床问题，故抗栓治疗在冠脉介入治疗中占据了重要的地位。抗栓治疗针对凝血系统和血小板两个环节，分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗【2】。大量研究证明，抗凝和抗血小板药物的联合使用一方面可以降低患者血栓事件的发生率，改善预后;但另一方面，各种出血并发症的发生率增加同样威胁患者的生命。因此，对支架植入患者来说，抗凝药物的选择及合理应用具有非常重要的意义。 　　 目前常用的抗凝药物包括肝素（UFH）和低分子肝素（LMWH），存在肝素诱导的血小板减少症（HIT）等副作用【3】。比伐芦定有效成分为水蛭素衍生物片段，通过直接并特异性抑制Ⅱa因子活性，使活化凝血时间（ACT）明显延长，无需借助辅助因子即发挥抗凝疗效【4】;且不与血浆蛋白结合，亦不经过肝脏P450酶代谢，故药物相互作用小，使个体间抗凝疗效差异更小【5-6】。比伐芦定是一种人工合成的20个氨基酸的肽类二价直接凝血酶抑制剂，属于水蛭素家族，可以与游离的及血栓上的凝血酶催化位点和阴离子外围位点特异性结合而抑制凝血酶活性【7】。其血浆清除率快，半衰期短（约25分钟），五分钟内达峰浓度，清除途径为蛋白水解（约80%）和肾脏代谢（约20%）【5-6】。在人体内血药浓度≥100ng/ml时，活化凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间及凝血酶时间与剂量成正相关，停药1-2小时回落至基线水平【8】。故其在减少出血方面有独特优势。比伐芦定抗原性弱，且不引起抗体介导的血小板减少症风险【9】，还可有效抑制P选择素的表达并降低血小板与GPⅡb/Ⅲa抗体的结合能力，故为血小板减少患者抗凝不可替代的选择【10】。 　　 比伐芦定和传统的肝素抗凝治疗相比使用更为安全，在抗凝治疗中已越来越被重视，目前比伐芦定的临床应用证据主要来源于国外的大型临床试验，针对我国人群的大型研究亦在不断进行中。本文旨在综述比伐芦定在经皮冠状动脉介入治疗中应用进展。 　　 对于稳定及不稳定心绞痛患者，ISAR-REACT3试验选取了4570例患者（提前至少2小时予氯吡格雷600mg口服），30天试验结果示比伐芦定组（n=1189）较肝素组（n=2281）减少了严重及轻度出血风险（3.1%：4.6%，p=0.008和6.8%：9.9%，p=0.0001），比伐芦定引起严重出血相对危险度降低33%，而临床净获益及血小板减少率无显著差异【11】。 　　 ACUITY研究针对急性NSTEMI患者，结果显示：比伐芦定+GPI组总临床结局终点并不逊色于肝素+GPI组（Pgt;0.05）。与肝素+GPI组相比，单用比伐芦定在不降低有效性的基础上，能显著减少30天内47%严重出血事件，提高14%净临床事件（Plt;0.05）。一年的随访结果发现在中危和高危患者中，单用比伐芦定相比肝素/依诺肝素+GPI1年复合终点事件（死亡及缺血）发生率相似，且单用比伐芦定1年死亡率与氯吡格雷给药时间无关，支架内血栓发生率相似【12-14】。ISAR-REACT4结果显示：相对比伐芦定，阿昔单抗+普通肝素未降低主要终点（30天内死亡、大面积再发心梗、紧急靶血管血运重建或严重出血）发生率（10.9%：11.0%，p=0.94），却增加了出血风险（4.6%：2.6%，p=0.02）【15】。 　　 针对急性STEMI患者的大型试验HORIZONS-AMI研究，是一项大规模前瞻随机对照研究，试验证明：与肝素+GPI比较，单用比伐芦定能够显著减少30天内41%的严重出血事件和24%的净临床不良事件（Plt;0.05）。临床试验随访1年，结果显示：单用比伐芦定较肝素+GPI能显著减少一年内16%净临床不良事件、39%严重出血事件、31%全因死亡和43%心源性死亡事件（Plt;0.05）。随访2年结果显示：主要出血事件降低36%（6.4%：9.6%，Plt;0.001），再次心梗率降低25%（5.1%：6.9%，P=0.038），心源性死亡率降低41%（2.5%：4.2%，P=0.005），全因死亡率降低25%（4