CAR-T细胞治疗精编.ppt

* 综述：嵌合抗原受体T细胞介绍及抗肿瘤临床应用 * * * * * * 嵌合抗原受体技术免疫治疗血液系统恶性肿瘤的研究进展 徐晓军，赵海招，汤永民 * * * * * 在体内与靶细胞相关抗原结合后，产生活化并释放趋化因子富集单核细胞、巨噬细胞、细胞毒T细胞和自然杀伤(NK)细胞至结合区域，发生免疫反 应，激发靶细胞破坏或凋亡，靶细胞和免疫效应细胞内的细胞因子释放人血，达到一定数量并产生相应效应，出现的一系列临床特异性表现，称为CRS。 * * * * * Chimeric antigen receptor T-cell therapy CAR-T细胞治疗 目 录 1 2 3 4 5 6 概述 CAR-T细胞治疗的安全性 CAR-T细胞治疗的临床应用 CAR-T细胞治疗血液系统恶性肿瘤的不良反应 分子结构 CAR-T细胞治疗的流程 7 展望 1. 概述 2011年，美国宾夕法尼亚大学June教授研究组报道了采用抗CD19单抗、4-1BB和TCR/CD3的ζ链构建嵌合型抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）修饰T细胞治疗3例晚期慢性淋巴细胞白血病(CLL)病例的临床研究，3例CLL治疗后2例达到完全缓解(已随访10和11个月)，1例为部分缓解[1]。研究结果表明抗CD19 CAR在治疗B系恶性肿瘤中的良好前景。 在此之后，针对复发和难治B细胞淋巴瘤/白血病的CAR-T细胞免疫治疗便迅速受到全球淋巴瘤相关专家和制药公司的关注和跟进。 [1]徐晓军，赵海招，汤永民.嵌合抗原受体技术免疫治疗血液系统恶性肿瘤的研究进展. 1. 概述 1.1 CAR-T细胞概念 T细胞是人体内发挥特异性抗肿瘤作用的效应细胞，其作用的发挥具有主要组织相容性复合物(main histocompatibility complex, MHC) 限制。 然而, 肿瘤免疫编辑的过程会使MHC在肿瘤细胞表面表达下降，破坏抗原加工过程, 降低肽段免疫原性。这样长期形成的免疫逃逸机制, 能使肿瘤细胞成功躲避T细胞攻击, 肿瘤快速增殖。 而人体内另一种特异性淋巴细胞B细胞的抗原受体及其分泌的抗体可以直接与相应的抗原结合。 1. 概述 1.1 CAR-T细胞概念 通过将识别肿瘤相关抗原(tumor associated antigen，TAA)的单链抗体(single chain fragment variable，scFv) 和胞内信号域“免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motifs, ITAM, 通常为CD3ζ或FcεRIγ)”在体外进行基因重组，生成重组质粒，再在体外通过转染技术转染到患者的T细胞，使患者T细胞表达肿瘤抗原受体,转染后经过纯化和大规模扩增后的T细胞，称之为嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)。 表达CAR的T细胞以抗原依赖、非MHC限制的方式结合肿瘤抗原, 启动并活化特异性杀伤肿瘤反应。 1. 概述 1.2相关概念 MHC（主要组织相容性复合体）是由一群紧密连锁的基因群组成，定位于动物或人某对染色体的特定区域，呈高度多态性。其编码的分子表达于不同细胞表面，参与抗原递呈，制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。 人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合体，其编码的分子表达于白细胞上，称为人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)。 白细胞分化抗原是白细胞在正常分化成熟不同谱系和不同阶段以及活化过程中，出现或消失的细胞表面标记。应用以单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法，将识别同一分化抗原的来自不同实验室的单克隆抗体归为一个分化群或分化抗原簇（cluster of differentiation,CD）。 T细胞抗原受体( T cell antigen receptor，TCR）是T细胞特异性识别抗原肽-MHC复合体，启动T细胞增殖分化，进而诱导特异性免疫应答的关键分子 。 1. 概述 T cell Antigen -presenting cell T细胞活化的“双信号学说” 2. 分子结构 图1 嵌合抗原受体结构示意图[2] 大多数CAR包括胞外抗原结合区(由来源于单克隆抗体的轻链和重链组成, 中间由带韧性的铰链区连接形成单链抗体)、跨膜区域(一般由同源或异源的CD3、CD8或CD28等二聚体膜蛋白组成)和胞内信号转导区(免疫受体酪氨酸活化基序, 通常为CD3ζ或FcεRIγ)组成。 [2]陈杰 ,王宇环 ,罗成林 ,王慧琴 ,罗晓玲.嵌合抗原受体T细胞介绍及抗肿瘤临床应用. 2. 分子结构——嵌合抗原受体的演化 第一代CAR由单链抗体通过跨膜区域与胞内信