泰妙菌素生产过程中截短侧耳素制备工艺的研究.doc

泰妙菌素生产过程中截短侧耳素制备工艺的研究 　　摘要：为解决企业合成泰妙菌素所遇到的原料截短侧耳素质量和产品收率等实际问题，研究采用甲基异丁基酮浸提法，充分去除杂质，获得高质量的基础原料，进而在适合配比浓度的反应条件下，经过磺化反应、硫化反应、成盐得到泰妙菌素成品。以年产2000吨的泰妙菌素计算，每年可以提高产量10～20%，并且消除约上万吨废弃物的排放，产生数千万的经济效益。 　　Abstract： In order to solve the actual problem of pleuromutilin quality and product yield in tiamulin composition， this paper proposes to use methyl isobutyl ketone extraction to fully remove impurities， and obtain high quality basic raw materials， and then get Tiamulin at a suitable concentration ratio of the reaction conditions after sulfonation reaction， sulfurization reaction， salt formation. Calculated with an annual output of 2，000 tons tiamulin per year， the production can be increased from 10 to 20 percent and thousands of tons of waste emissions can be eliminated， resulting in tens of millions of economic benefits. 　　关键词：泰妙菌素；截短侧耳素；甲基异丁基酮浸提法 　　Key words： tiamulin；pleuromutilins；methyl isobutyl ketone extraction 　　中图分类号：TQ021.8 文献标识码：A 文章编号：1006-4311（2016）25-0190-02 　　0 引言 　　本文的研究重点是如何选择合适的溶剂，使截短侧耳素分离杂质效果拉大，便于两者的充分分离，从而得到高质量的目标产物。然而，由于截短侧耳素的生物发酵会造成其性质不稳定，在制备过程中受温度及酸度的影响较大。研究过程中，选择发酵效价为12000-14000u/ml，浸提料液比6：1，反应液浓度20%-25%，磺化反应温度为15-20℃的截短侧耳素，来解决生物发酵工业系统链接的难点问题。 　　泰妙菌素，用于治疗猪痢疾、猪流行性肺炎和家禽慢性呼吸道等疾病，也用于预防由猪副嗜血杆菌引起的胸膜肺炎，低剂量时有促生长作用。其最有效的作用是用于控制支原体，比当前广泛用于治疗支原体疾病的盐酸四环素和酒石酸泰乐菌素疗效更强。 　　泰妙菌素的原研厂家是瑞士诺华，1970年起瑞士诺华集团开始了泰妙菌素的工业化生产，将其应用于动物呼吸系统疾病的防治及动物促生长。1991年我国农业部批准进口、使用瑞士山度士公司的延胡索酸泰妙菌素[1]制剂。我国的泰妙菌素生产开始于2004年，以目前的情形看来，该产品市场处于上升阶段，有很大的培育空间。国内生产泰妙菌素的企业有：山东胜利、浙江浙大阳光、浙江升华拜克、山东鲁抗医药、内蒙古新威远、宁夏多维药业等；还有一些企业不做发酵，仅半合成泰妙菌素，例如四川大英九合有限公司等。国外主要生产商：SQUIBB（美国），NOVARTIS（欧洲），SANKYO（日本），DIASPA（意大利）。剂型包括粉剂、颗粒剂、包壁颗粒剂。落后的泰妙菌素生产方式与日益扩大的市场需求间极不相称，如何找到提高泰妙菌素药物产量和避免化学污染的平衡点，以生物发酵系统工程技术改变传统化学工艺仍是众多学术研究者关注和努力的方向。 　　截短侧耳素（Pleuromutilin）是生产泰妙菌素的前体，目前市场上销售的规格有30%和90%两类纯度。截短侧耳素[2]化学衍生物主要有Tiamulin（泰妙菌素）、Valnernulin（沃尼妙林）和Retapamulin（瑞他帕林）三个。1951年Kavanagh对截短侧耳素类进行首次分离和初步鉴定。1976年，Knauseder等人又对截短侧耳素产生菌的发酵条件、截短侧耳素的化学结构和生物合成途径进行了初步研究。 　　截短侧耳素生物合成，主要采用静置发酵或者深层液体发酵方法制备。微生物发酵优化的常用方法是传质优化和补料优化。从搅拌桨的类型、转速和通氧量等方面优化传质