全反式维甲酸抗肿瘤作用的研究进展..docVIP

全反式维甲酸抗肿瘤作用的研宄进展 关键词】维甲酸肿瘤消化 0引言 维甲酸类药物包括维生素A的天然及人工合成的衍生物 维生素A(视黄醇)进入人体后转变成视黄醛，再经氧化变成 维甲酸。维甲酸是维持生长发育不可缺少的物质，尤其在促 进上皮组织分化生长及维持其正常功能方面起重要作用。论 文联盟编辑。 维甲酸结构式由环状末端、多烯肽侧链和极性末端基团 三部分组成，当这三部分结构各自由不同基团取代时，可得 到生物活性不同的化合物。目前维甲酸类化合物根据结构不 同分为三代：第一代为极性末端被不同基团取代；第二代为 环状末端基团的改变；第三代维甲酸则是多烯肽侧链的改变 并由于羧基方向不同分为两种异构体，即顺式维甲酸及全反 式维甲酸(all transre tinoicacid, A TRA)，其中全反式 构型最为稳定和常见。维甲酸类化合物受体属于类固醇-甲 状腺素核转录因子超家族，现已发现两大类受体可与维甲酸 结合，介导维甲酸作用，即维甲酸受体(RAR)和维甲类X受 体(RXR)。RAR受体有三个亚型(RARa、RAO、RARy)，而 RXR也有三个亚型(RXRa、RXR 3 , RXR Y )。RXR和R AR受体 的每一成员均有许多异构体，如RARa有al、a 2, RAR 3有 01、32[1,2]? 1抑制增殖、诱导分化和凋亡 维甲酸与受体通过配体结合区域互相结合，直接作用于 靶基因，这是维甲酸类药物作用的经典途径。维甲酸结合受 体包含有DNA结合区域，可以识别基因组DNA的特异性序列。 维甲酸靶基因启动子序列中包含有维甲酸受体反应元件，通 过受体和靶基因之间不同的作用方式，维甲酸类药物可以调 节细胞中不同基因或酶的表达，使其活化或抑制，从而达到 治疗目的［3］。 目前研究证实维甲酸还可以通过受体抑制转录活性因 子AP 1途径抑制某些细胞增殖。AP 1即活性蛋白1 （ActiveprotE in 1，包含有 c Ju n 和 c Fos）是一种 转录因子，通常其活性形式为Jun（c Jun、Ju nB、JunD） 与 Fos （Fra 1、Fra 2、c Fos、FosB）家族成员的同 源或异源二聚体，可刺激肿瘤形成，在肿瘤的侵袭浸润中起 重要作用。c Jun和c Fos是细胞中c Jun和c Fos 基因的表达产物，维甲酸类药物可以与c Jun相互作用， 使AP 1失活。实验证明抑制AP 1表达可抑制肿瘤的形 成［4］。 维生素A类物质在肝脏中储存与释放，与肝脏关系密切 因此，维甲酸类药物在肝脏疾病中的应用具有重要意义。大 量研究表明：维甲酸类药物ATRA可抑制肝癌细胞生长，使 细胞周期GO G1延长，影响DNA合成，最终产生增殖抑制， 诱导细胞凋亡。Liu等［5］发现：ATRA可通过降低肝癌细胞 对生长因子刺激的反应性来抑制其增殖，使细胞对人表皮促 生长因子的增殖反应敏感性降低，逆转肝癌细胞表型，且可 诱导细胞中的转移抑制基因nm23 Hl表迗上调。ATRA亦可 抑制肝癌细胞Hep3B中波形纤维蛋白mRNA的表迗，而波形纤 维蛋白与肿瘤的恶性表型，肿瘤细胞活力及不良预后有着密 切联系，对波形纤维蛋白mRNA的表达抑制可能是维甲酸抑 制肝癌细胞增殖的又一路径［6］。胃癌细胞经ATRA药物作用 之后，肿瘤相关抗原MGb2表迗下降，癌基因c myc、bcl 2等表迗明显抑制，WTp53mRNA等表达增高，提示ATRA诱 导凋亡的作用可能是通过对细胞凋亡有关基因的调控实现， 在基因水平改变肿瘤细胞性质起到治疗作用。AT RA可调节 维甲酸受体RARa的mRNA及蛋白在各类肿瘤组织中的表迗， 但是途径并不一致。在胃癌细胞系BGC 823中，它是通过 相扑化途径实现的，经过修饰的RARa稳定性大大增加，从 而促进受体表达［7］。Shyu等［8］将ATRA应用于胃癌细胞SC M1CL23后，胃癌细胞中钙结合蛋白S10 0P的表达显著增 加，提示抗肿瘤作用还有可能与SI OOP的活化有关。胰腺癌 细胞T3M 4、BxPc 3，SW1990细胞系应用ATRA后，可 出现不同程度的增殖抑制及凋亡现象，呈时间与剂量依赖， 并且其与化疗药物如吉西他滨等联合应用时，可增强对胰腺 实体肿瘤的治疗作用［9，10］。除此之外，ATRA在结肠癌细 胞的实验研究中，被证实可以抑制结肠癌细胞生长，促进细 胞分化［11］。在食管癌细胞系中，ATRA亦被证明可有效降低 细胞核基质浓度，从而使肿瘤凋亡成为可能［12］。 2抑制肿瘤侵袭、转移 在实体瘤和恶性肿瘤的迁移过程中，血管生成尤为重要， 肿瘤组织新生血管生成与癌组织侵袭、转移程度成正比。有 研究证明A TRA可明显抑制血管平滑肌细胞增殖，下调TGF 艮基因表迗，降低血纤维蛋白酶原激活物的活性，使血纤 维蛋白酶原激活物