个体化治疗与基因诊断现状、挑战和对策张伟.pptVIP

OATP1B1基因的T521C基因多态性是他汀类药物的主要不良反应横纹肌溶解的独立决定因子，对于预测和预防他汀类的肌毒性具有重要意义。 HLA-B*5701基因变异是引起抗生素氟氯西林所致肝损伤的重要原因，风险增加80-100倍 表.中南大学临床药理研究学检验所个体化用药基因检测服务列表节选 编号 检测内容 检测基因 PM-001 β1受体阻断药疗效与剂量预测 细胞色素氧化酶(CYP2D6) β1肾上腺素受体（β1-R） PM-002 ACEI类药物疗效与剂量预测 血管紧张素转化酶（ACE） PM-003 AT1受体阻断药疗效与剂量预测 细胞色素氧化酶(CYP2C9) PM-004 氯吡格雷抵抗预测 细胞色素氧化酶(CYP2C19) PM-005 华法令起始剂量及毒性反应预测 细胞色素氧化酶(CYP2C9)、维生素K环氧化物还原酶亚基1（VKORC1） PM-006 卡马西平皮肤-粘膜毒性预测 人白细胞抗原(HLA) PM-007 顺铂、奥沙利铂 药物毒性和远期疗效 人类谷胱甘肽S转移酶P1（GSTP1） PM-008 伊立替康药物毒性预测 葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1） PM-009 吉西他滨骨髓抑制毒性反应预测 胞苷脱氨基酶（CDA） PM-010 5-氟尿嘧啶毒性与疗效预测 胸苷酸合酶（TYMS） PM-011 紫杉醇疗效与毒性预测 多药耐药相关蛋白（p-gp） PM-012 吉非替尼、埃罗替尼疗效预测 表皮生长因子受体(EGFR) PM-013 免疫抑制药他克莫司起始剂量预测 细胞色素氧化酶（CYP3A5） PM-014 西妥昔、帕尼疗效预测 EGRF信号蛋白（K-Ras） PM-014 六巯基嘌呤 硫代嘌呤甲基转移酶（TPMT） 第二部分：目前存在的问题 1. 遗传药理学和药物基因组学基础研究仍需加强 经典研究：CYP450、转运体、受体 后续研究：离子通道分子、细胞黏附分子、信号转导通路分子、 伴侣蛋白、核酸和DNA修复系统、翻译后加工分子、细胞周期与生长因子、转录因子 2. 个体化用药技术在新药开发中未得到应有重视： 由于人类遗传背景的多样化，没有一种药物对所有人群安全有效，即使是全球销售榜排名前30位的“重磅炸弹”级药物通常有效性也不过40-60%。 传统的新药临床前试验对药物的代谢和转运途径不加探索，临床试验对受试者的遗传背景也不加区分，其明显缺陷在于纳入了大量具有不同代谢特征和特定遗传背景的受试者，这些特异亚群中产生的疗效差和毒性大的数据极大影响了药物的安全性和有效性评价结果，增加了开发的成本，甚至造成药物不能上市的重大损失。 3. 非遗传因素使个体化治疗复杂化： 4. 个体化治疗检测的经济成本相对高: 当总人数和非正常药物反应者人数一定的前提下，要求检测费用比药物价格相对低廉才能保证该公式成立，即病人经济上划算，从而容易为病人所接受。 检测费用-效应的关系满足下列公式时是有价值的： 5. 医疗界、政府部门和药厂的接受程度不够： 遗传药理学和个体化用药知识的传播力度仍然不够； 普通临床医生距离对临床病人解释具体个体化用药基因检测的临床意义还有相当 大的距离； 国家和卫生部门的政府官员，医疗机构的管理人员对个体化用药领域的不了解； 在推进个体化事业、制定相关政策措施时持谨慎和保守态度。 6. 个体化用药基因检测的临床推广模式有待摸索： 基因检测要想在临床上推广必须满足5个条件: 基因多态性和药物不良反应之间牢固的关系； 检测手段必须特异、准确和敏感； 生物标本的转移和处理必须标准化; 价格可以承受; 临床医生要能向病人解释清楚检测结果并且根据检测对用药做出正确的调整。 目前，这样的临床模式尚在摸索和建立之中。 第三部分：对策与展望 1. 加强个体化用药的基础研究： 完善药物-机体作用的分子机制，发现一批新的药效学通路基因和药物靶标； 开展药物表观遗传学在药代动力学和药效动力学中的作用机制； 发展转录组、蛋白组、肽组和代谢组学在个体化药物治疗方面的应用； 研发出若干操作简易、可补充或替代基因检测的新型个体化用药关键技术。 2. 将遗传信息应用于新药开发中： 新药临床前开发中的个体化用药：新药研发将会从开发伊始就避免“新药”受到具有遗传多态性的药物代谢酶或转运体的影响，在初筛期便淘汰掉此类化合物以除却后顾之忧。设计所谓的“硬药”即不被具有明显基因多态性的药物代谢酶代谢及转运体转运的药物，可以避免具有多态性的转运体及代谢酶的干扰，从而减少不可预期毒性的产生，使得临床用药更加安全。 2. 将遗传信息应用于新药开发中： 开展以药物基因组学为指导的GCP临床试验：在Ⅰ期临床试验甚至临床前试验