先天性唇腭裂病因研究进展..docVIP

先天性唇腭裂病因研究进展 关键词】先天性唇腭裂；病因；进展 先天性唇腭裂是一种比较常见的先天性发育畸形，可以 给患者造成包括外貌、吞咽、语音以及心理方面的诸多不利 影响。患者虽经包括手术治疗的一系列序列治疗，也很难迗 到完全正常的程度。其发病因种族和地域不同而有所差别， 我国为唇腭裂高发的国家，其总的发生率占出生缺陷％［1］， 仅次于神经管畸形的发生率，在我国出生时严重畸形的发生 顺位中占第二位，其病因学研究是目前出生缺陷研究中的焦 点问题之一。在病因学研究中胚胎发育学和流行病学等方面 的研究结果表明唇裂和唇裂合并腭裂的发病机理相似可合 并为一组进行研究，称为合并或不合并腭裂的唇裂，与单纯 腭裂具有病因异质性。相当比例的CL/P和CP为已知综合征 的表现之一或同时伴有其他畸形的发生［2］。超过半数的 CL/P和CP病例为单独发生的非综合征型唇腭裂。其病因尚 不明确，目前公认为由多病因共同作用的遗传性疾病。现就 有关唇腭裂病因研究的最新进展情况综述如下。 1遗传因素 作用机制学者们大多认为唇腭裂的遗传方式是通过“畸 形基因”作用而进行，属于多基因遗传病，其先天畸形往往 单独存在，与染色体畸变或一些属于质量性状的单基因突变 所致的唇裂综合征不同，后者通常以多发畸形的综合征形式 出现。多基因遗传病属于数量性状遗传，指某一疾病的发生 与很多对基因有关，这些基因也按遗传规律进行分离和自由 组合。每一对基因的作用都是较轻微的，通常没有显性和隐 性的区别，其作用是积累的。当积累超过一定阈值时，即可 出现疾病引起畸形。多基因病的亲属患病率高于群体患病率 其亲属患病率的特点有：①受群体患病率的影响，其特点为 常见病的亲属患病率较高，而少见病的亲属患病率较低。这 与单基因突变的遗传病不同。单基因突变的亲属患病率与群 体患病率无关，而取决于遗传方式，多基因遗传病的亲属患 病率随群体患病率增高而升高，但二者不成正比，其比值与 群体患病率有关。②受亲属等效影响：亲属关系愈密切，患 病率愈高。③受患者性别影响：患者如为患病率较低的性别， 则其亲属患病率常较高，少发性别患者的亲属，不仅患病率 较高，且易发生较严重的病变。④受患者病情轻重影响，患 者病损较重的亲属患病率较高。⑤受家庭中己有患病人数影 响，当一个家庭已有一个患儿时，以后子女的患病率显著高 于群体患病率。多基因遗传病的主要模式是阈值模式，这是 将其发病倾向用易患性表示。某一个体的易患性，是作用于 该个体的遗传因素和环境因素的总和，群体的易患性分布， 呈常态曲线。每一疾病均有其特定的阈值。 相关基因迄今为止，尚无特定基因被确定及得到分离， 众多学者对其致病机理进行了长期大量的研究工作，其中以 回顾性的病例对照研究方法居多。自1989年开始，Ardi nger 等首次采用病例对照研究设计的方法对候选基因进行研究， 并报道了位于转化生长因子a基因位点内含子的TaqI遗传 标记物与单发唇腭裂的发生呈统计学关联［3］。Beaty等采用 病例对照研究及病例-双亲三联设计的方法对1 992-1998出 生于美国马里兰州的单发非综合征性唇腭裂患儿及其父母 进行遗传学对比研究，其标记的4个候选基因中仅显示MS XI 在单发腭裂病例与对照组之间存在显著性差异，并且也显示 在MSX1与发生腭裂的易患基因之间存在连锁不平衡性［4］。 Fal lin等最近对一组206例唇腭裂病例及其亲代进行MSX1 基因单倍体型进行家系分析的病例分析方法，鉴定表迗MSX1 基因的8种单核苷酸多态性及其基因型，使用单个标记以及 基于单倍体型的传递不平衡分析，进一步显示MSX1单倍型 或者是区段与控制唇腭裂特别是单发腭裂的发病风险之间 具有相关性［5］。最近的meta-分析结果认为TGF a只是唇腭 裂形成中的一个调节基因，其他一些基因如BC13、N/A c、 TGF P 3、RARA等也显示了与人类裂隙发生的相关性［6］。 染色体异常利用染色体遗传定位技术已经发现并鉴定 出染色体上有5个区域出现异常，就会发生较高频率的唇腭 裂，如特殊区域的缺失或区域的重叠。很明显，染色体臂上 区域的缺失或重叠均能导致唇腭裂的发生，说明有多种基因 共同参与了这个过程。Wyszynski等人分析研究40个家族性 患者的染色体，发现第2, 4，6，17及19对染色体发生改 变，有数据表明，这些基因位点之间不具备连锁遗传性。只 有第6对染色体上的基因位点持续表现出与唇腭裂的发生有 关，Ap-2基因接近于第6条染色体上两个具有唇腭裂表型的 敏感位点之间。这些基因可以归结为：细胞外基质蛋白、转 录因子及信号分子3类［7-8］。使用DNA基础多形性分析首 先发现的先天性缺损基因图谱位点是X连锁的腭裂和舌系带 基因位点，与Xq21-q22连锁在一起。CPX基因表型仅仅