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第五章 消化系统药物 第五章 消化系统药物 消化系统药物 P 172Digestive System Agents 本章要求： 1、熟悉抗溃疡药物的结构类型和作用机制。掌握西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。掌握H2受体拮抗剂的构效关系。熟悉奥美拉唑的结构、化学名称及用途。 2、熟悉止吐药的结构类型和作用机制。昂丹斯琼、地芬尼多。 3、熟悉甲氧氯普胺、多潘立酮的结构、化学名称及用途。 4、熟悉联苯双酯的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。 5、了解：西咪替丁的合成路线；西沙必利的结构特点、用途、不良反应和现状 Main Contents Mucosa protective factors 防御因子: 粘膜、粘液、局部粘膜的血流、十二指肠的反馈抑制 Parietal cell and acid regulation 抗酸药 胃黏膜保护药：枸橼酸铋钾、硫糖铝 抑制胃酸分泌药 抗胆碱能药物 H2受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂 主要治疗方法 抗酸剂：Al(OH)3，MgO、胃舒平 胃粘膜保护剂：米索前列醇、硫糖铝、枸橼酸铋钾、思密达、丙谷胺 抗幽门螺杆菌： 1982年发现幽门螺杆菌 阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、四环素、庆大 抑制胃酸分泌： 抗胆碱：哌仑西平 H2受体阻断剂 质子泵抑制剂 胃泌素受体阻断剂：丙谷胺 §１．抗溃疡药 Antiulcer Agents H2受体拮抗剂的构效关系（SAR） 1. 碱性芳杂环（咪唑、呋喃、噻唑） 2. 平面极性基团（通常具有胍或脒基样结构） 3. 柔性链（多为4个原子） 1.咪唑类：西咪替丁（第一代） P 174 [结构特点]： 咪唑环、胍基、含硫四原子链 5-甲基：抑制侧链的翻转，使不能上翻与激动剂结合，但毒性大； 咪唑基团：弱碱性； 胍基：强碱性，在生理条件下几乎完全电离，活性低； 腈基：使碱性减弱。 总的说来呈弱碱性。 命名：N’-甲基-N’’-[2[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍（又名：甲氰咪胍） 结构特点： 5-甲基，咪唑基团，胍基，氰基，含硫四原子链 理化性质：化学稳定性良好；饱和水溶液呈弱碱性，矿酸中溶解。 定性鉴别： 1、与Cu2+结合生成蓝灰色沉淀，区别与一般胍类化合物； 2、灼热后，能使Pb(Ac)2试剂显黑色（含S）。 代谢：硫氧化物或羟甲基的产物 临床应用：活动性十二指肠溃疡、胃溃疡、返流性食管炎等。 缺点：复发率高；与雌激素受体有亲和力，男子乳腺发育；妇女溢乳；抑制肝药酶，影响许多药物的代谢 组胺的结构 4（5）-（2-氨乙基）咪唑 西咪替丁的设计 Cimetidine为合理药物设计的成功典范。 对组胺结构改造. 引入非极性亲脂取代基-4-甲基组胺。 甲基的位阻作用，限制了组胺侧链的自由旋转，其相互作用小的构象适合于与H2受体键合； 侧链：4C，使之利于与拮抗作用部位键合； S：调整吸电子效应作用，使咪唑环的pKa值接近于组胺，可以与受体更好的键合。 1. 西咪替丁的体内主要代谢途径为（ ） N-去烷基化 B. N-去羧乙氧基化 C. S-氧化 D. 谷胱苷肽结合 2. 下列叙述中哪些与西咪替丁不符（ ） A. 结构中含有咪唑环 B. 结构中含有硝基胍结构部分 C. 与铜离子结合生成蓝灰色沉淀 D. 经灼热放出H2S，能使醋酸铅试纸变黑色 E. 与雌激素受体有亲和力 3. 西咪替丁的化学结构特征是（ ） A. 有呋喃基 B. 有胍基 C. 有硫醚基 D. 有咪唑基 E. 有腈基 2. 呋喃类:雷尼替丁 P176 命名：N-[2-[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃甲基]硫代乙基]-N’-甲基]-2-硝基-1,1-亚乙基二胺 结构特点：呋喃环、二甲氨基甲基、硝基咪脲（硝基乙烯二胺）、含硫四原子链（又名：甲硝呋胍、呋喃硝胺） 几何异构：顺式无活性，反式有活性 定性：硫化氢反应 体内代谢：o.p.吸收；肌注F为90%以上；代谢物为N-氧化、S-氧化和去甲雷尼替丁。 应用：胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎。 优点：呋喃环代替咪唑环，速效和长效，作用强度较西咪替丁强5-8倍；无抗雄性激素作用；与其它药物相互作用较少。 3.噻唑类 法莫替丁 p177 结构特点：噻唑环、磺酰氨基、胍基、咪脲结构 噻唑环代替呋喃环，作用强度西米替丁大30-100倍，比雷尼替丁大6-10倍。（∵噻唑环上的胍基） 优点：稳定性好，最有效的高度选择性的H2受体拮抗剂； 应用：适用于消化性溃疡（胃、十二指肠）、急性胃粘膜病变 鉴别：硫化氢 尼扎替丁N