同型半胱氨酸在心脑血管疾病中的作用研究进展..doc

同型半胱氨酸在心脑血管疾病中的作用研宄进展 关键词】同型半胱氨酸 同型半胱氨酸是一种含硫氨基酸，其血浆浓度增高与心 脑血管疾病的发病密切相关，而心脑血管疾病的发病几乎都 与动脉粥样硬化有关，因此，HCY可能是致动脉粥样硬化的 一种独立危险因子，也有可能是引起心脑血管疾病发病的一 个危险因素。 1HCY的生化代谢和参考值 生化代谢HCY为半胱氨酸的同系物，是蛋氨酸循环中的 水解产物。细胞内HCY有3种代谢途径。细胞内HCY再甲基 化参与蛋氨酸循环。细胞内HCY由5-甲基四氢叶酸同型半胱 氨酸甲基转换酶催化，亚甲基四氢叶酸作为甲基基团供体， 维生素B12为辅因子，通过再甲基化转变成蛋氨酸。HCY 再甲基化的另一途径局限于肝细胞内，由甜菜碱为甲基供体 在甜菜碱-同型半胱氨酸转换酶催化下完成蛋氨酸的合成。 缩合形成胱硫醚。细胞内HCY由胱硫醚合成酶催化，维 生素B6为辅助因子，和丝氨酸缩合形成胱硫醚。该反应在 生理条件下是不可逆的，这有利于转运HCY。胱硫醚又在Y- 胱硫醚酶催化下进一步裂解为胱氨酸和a -酮丁酸。释放到 细胞外基质。HCY释放到细胞外基质是处理细胞内HCY的第 三条途径，与细胞内蛋氨酸浓度紧密相关。药理学和细胞发 生学的研究表明，在低浓度蛋氨酸时细胞释放HCY受蛋氨酸 合成酶活性的影响；在高浓度蛋氨酸时，胱硫醚P -合成酶活 性影响HCY的释放。 参考值目前最常用的测定方法是高效液相色谱法。 Jacobsen等［1］ 报道，用此法测定，健康人的参考值如 下：血浆的参考范围：男性为?Pmol/L，女性为?Umol/L ; 血清的参考范围：男性为?U mol/L，女性为?Pmol/L0 2HCY与动脉粥样硬化 多项研究表明，血浆HCY浓度的增高与AS相关，说明 血浆HCY浓度是一种独立的危险因子。但是，HCY促进AS的 具体机制尚未明确，许多体外及动物实验表明，HCY导致AS 可能与其引起内皮功能障碍和促进平滑肌增殖有关。 HCY与内皮细胞功能障碍内皮细胞是覆盖在血管内膜、 保护血管平滑肌细胞的屏障，同时也是重要的内分泌器官和 效应器官。内皮素和一氧化氮是内皮细胞合成的重要活性物 质，而一氧化氮合酶是NO合成的关键酶。Chen等［2］ 在 对猪冠脉和颈动脉的观察中发现，HCY能显著地降低内皮依 赖性血管舒张反应和NOS的免疫活性，并导致明显的内皮损 伤，说明在高HCY状态下，可能是HCY引起了内皮功能障碍 和损伤。薛莉等的研究表明［3］，在冠心病患者中，ET 水平明显高于对照组，而NO、NOS水平则明显低于对照组， 认为此与内皮细胞的功能障碍有关，患者的HC Y与ET呈正 相关，与NO、NOS呈负相关，表明HCY对内皮细胞具有损伤 作用。HCY不仅对内皮细胞的分泌功能有影响，还可使内皮 细胞基因异常表达。M iyata等发现［4］ ，HCY可诱导血 管内皮细胞出现6个上调和1个下调基因表达：上调基因中， 一个是应激蛋白，一个是双功能酶，能激活亚甲基四氢叶酸 脱氢酶，而此酶参与了 HCY的代谢过程一个是编码激活转录 因子4。因此我们认为，HCY可能改变内皮细胞多个基因的 表达，包括应激蛋白和几个新的蛋白，这可能参与AS的形 成。 HCY与促进平滑肌细胞增殖平滑肌细胞增殖是AS形成过 程中的中心环节。HCY可诱导血管平滑肌细胞中新的mRNA的 形成，使动脉壁平滑肌细胞增殖，并造成动脉内皮细胞的脱 落，加速粥样硬化的过程［5］。Tyagi发现［6］ ，HCY可 与血管平滑肌细胞的HCY氧化-还原受体结合，影响平滑肌 细胞周围组织的氧化-还原状况，刺激血管平滑肌细胞增殖。 HCY还可增强细胞因子介导的诱生型NOS的合成，促进平滑 肌细胞合成NO。平滑肌来源的NO可以促进血管平滑肌细胞 由收缩型逆分化为合成型，在病理条件下，过量NO具有细 胞毒性和细胞溶解作用，导致细胞死亡和坏死，促进AS形 成。HCY从多方面影响血管平滑肌细胞胶原合成和代谢。有 研究报道［7］ ，HCY对胶原酶合成具有双向调节作用，低 于/L时，胶原酶表迖增强，反之，胶原酶合成则被抑制。HCY也可通过影响细胞生物化学反应而直接损伤血管胶原纤维。 HCY的脱水代谢产物HCY硫内脂与低密度脂蛋白的载脂蛋白 B游离氨基结合，形成一种聚集的致密蛋白，易被巨噬细胞 吞噬、降解，参与新生AS斑块内泡沫细胞的形成。 HCY与动脉管壁颈动脉内中膜的厚度是动脉粥样硬化的 一个影像学指标。有研究表明［8］，在高血压病和高血 压病伴脑梗死的患者中，HCY与颈动脉内中膜的厚度是正相 关的，这也可能是由于HCY对血管内皮细胞和平滑肌细胞的 影响造成的。另外，血中HCY升高可以促进弹力纤维的溶解 和胶原纤维的合成，改变血管壁中两种纤维的固定比例，从 而改变动脉壁的弹性［9］。 3HC