第三章基于物活性肽的药物设计.pptVIP

3. 金属蛋白酶抑制剂 氨肽酶N （APN/CD13） 是锌离子依赖Ⅱ型金属内切蛋白酶，表达于多种细胞表面，尤其高表达于多种肿瘤细胞表面，作为蛋白水解酶，在肿瘤的发生与发展过程中起着降解细胞外基质而促进肿瘤细胞侵袭、转移，刺激血管内皮细胞释放肿瘤微血管形成相关因子而促进肿瘤血管生成等作用。因此，APN是抗肿瘤药物研究的重要靶点。 组蛋白去乙酰化酶（HDACs） 作为锌离子依赖性金属蛋白酶，与APN的差别在于其主要定位于细胞核中。主要功能是催化组蛋白末端赖氨酸的ε-氨基去乙酰化，通过介导核小体构象变化，以及抑制DNA转录因子蛋白功能，起到抑制特定基因转录的作用。 【思考题】 1. 什么是类肽？类肽设计的核心思想是什么？ 2. 类肽设计的主要方法和策略有哪些？ 3. 举例说明类肽的设计在新药研发中的重要作用。 4. 列举3~5种临床应用中的类肽药物，写出结构式、药物名称和主要药理用途。 * 肽类分子的柔性决定了生物活性肽不可能具有特定的构象与靶点分子结合，对活性肽分子整体性限制（global restriction）可通过肽的环化来实现。 肽的环化可以降低线形母体分子的柔性，稳定肽的特殊二级结构，但环化部分不应是参与酶或受体识别的氨基酸侧链或骨架。 生物活性肽经环化后得到的稳定构象若与生物活性所要求的构象相似，则可以增加活性和提高选择性。 四、整体分子构象