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糖尿病相关药物的研究 　　【摘 要】糖尿病（Dabetes mellitus，DM）是一种世界范围的疾病，其患病率逐年上升。目前，世界上大约有2.85亿糖尿病患者，占世界人口的6.4%，预计到2030年，这一数字将达到4.38亿。按作用机制和结构治疗糖尿病的药物主要有胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素及胰岛素类似物、二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂、其他口服降糖药。 　　【关键词】糖尿病；药物 　　1. 胰岛素促泌剂 　　胰岛素分泌促进剂分为磺脲类和非磺脲类降糖药物。磺酰脲类药物应用已40余年，第一代如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋磺己脲和妥拉磺脲，第二代如格列本脲（优降糖）、格列波脲（克糖利）、格列喹酮（糖适平）等。格列美脲（glimepiride，亚莫利）为第三代磺酰脲类长效抗糖尿病药，它不仅促进胰岛素分泌，并抑制肝葡萄糖的合成。 　　2. 胰岛素增敏剂 　　胰岛素增敏剂可分为双胍类和格列酮类（glitazones），后者又称噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZDs）。 　　临床上使用的双胍类主要为二甲双胍（甲福明，美迪康），二甲双胍主要通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而达到降低血糖的目的。 　　噻唑烷二酮类药物作为胰岛素增敏剂，其开发历经了2代，第一代药物曲格列酮因其肝毒性已被淘汰。目前应用的是第二代，主要有罗格列酮和吡格列酮。罗格列酮可选择性地与过氧化物酶体增殖活化受体γ（PPAR-γ）结合，降低胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性。 　　3. α-葡萄糖苷酶抑制剂 　　阿卡波糖片属α-葡萄糖苷酶抑制剂，主要通过在小肠中竞争性地抑制小肠刷状缘的近腔上皮细胞内的葡萄糖苷酶，延缓碳水化合物的消化，延迟双糖、低聚糖、多糖的吸收而降低餐后血糖。国内上市的α-葡萄糖苷酶抑制剂还有伏格列波糖和米格列醇。 　　4. 胰岛素及胰岛素类似物 　　近年来，随着医药技术的飞速发展，出现了胰岛素的新的给药途径。如：胰岛素的肺吸入剂、胰岛素透皮吸收制剂等。胰岛素自调式给药系统具有广阔的应用前景，但仍需要进一步的深入研究。 　　5. 二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂 　　西他列汀（sitagliptin）用于治疗2型糖尿病。临床研究表明[10]：西他列汀是一个口服有效、市场前景良好的药物，且服用安全，耐受性好，不良反应少。维达列汀是一种口服有效的特异性二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂，能增强胰高血糖样肽-1（GLP-1）活性和降低2型糖尿病患者的高血糖症状。沙格列汀（saxagliptin）（商品名：安立泽）用于治疗T2DM。在与二甲双胍联合应用时，可显著降低HbA1c和空腹血糖（FPG），同时对体质量无影响，且低血糖的发生率较低。应用沙格列汀治疗有潜在的心血管（CV）事件减少[1]。 　　6. 其他口服降糖药 　　黄酮类化合物为自然界中一类具有生物活性的天然产物。近年来发现槲皮素、葛根素、和杨梅树皮素等黄酮类化合物对糖尿病及并发症有明显预防和治疗作用[2]。黄酮类化合物是一类高药理活性的多酚类化合物，通过抗氧化、抑制α-葡萄糖苷酶和抗病毒感染等途径起到防治糖尿病的作用，并能抵抗血小板凝集、微血管病变和蛋白质非酶糖化等糖尿病并发症[3]。此外，人参多糖、人参多肽、羊栖菜多糖等都具有降血糖作用。研究发现油茶肉质果、叶具有很高的营养价值和药用保健价值，其提取物对四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖具有调节作用[4]。丹酚酸A（Sal A）是传统中药丹参中的水溶性化学成分之一。Sal A不仅可在较低剂量下降低实验性DM大鼠的空腹血糖，而且能改善脂代谢紊乱[5]。研究提示[6]适宜剂量的黄芪多糖（APS）可以通过促进胰岛β-细胞增殖，抑制其凋亡，进而改善胰岛β-细胞功能，对糖尿病的防治有积极的作用。 　　7.糖尿病治疗的新靶点 　　2型糖尿病以葡萄糖和脂类的异常代谢为特征，部分归因于周缘组织的胰岛素抵抗。腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是一种异源三聚体蛋白，由α、β和γ 3个亚单位组成。AMPK在调节肌体能量代谢的平衡方面起总开关作用。有研究表明，治疗2型糖尿病的一线药物二甲双胍和罗格列酮对机体代谢的影响部分通过AMPK途径[7]。因此，AMPK及其信号通路有望成为治疗2型糖尿病的新药理学靶点。 　　蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B（PTP-1B）是蛋白酪氨酸磷酸酯酶（PTP）家族中最具代表性的成员，因其参与多种生理过程尤其是与机体对胰岛素的敏感性紧密相关，目前已经成为糖尿病治疗的新靶点[8]。钒配合物能有效抑制PTP-1B，其在治疗糖尿病中有很大的降糖作用，有很广泛的应用前景[9]。 　　小麦α-淀粉酶抑制剂对糖尿病小鼠有降血糖作用，其机制可能与抑制小肠内各肠段的麦芽糖酶和蔗糖酶活性有关[1