新型抗凝药物的临床应用课件.pptVIP

阿加曲班 ( Argatroban ) 世界首个 小分子直接凝血酶抑制剂 阿加曲班 凝血酶 SEMINARS IN THROMBOSIS AND HEMOSTASIS—VOL. 23, NO. 6, 1997 新型直接凝血酶抑制剂——阿加曲班酶抑制剂的药理作用机制 直接凝血酶抑制剂： 阿加曲班、达比加群等 间接凝血酶抑制剂： 肝素/低分子肝素等 是合成的精氨酸衍生物，是一种凝血酶抑制药。可逆地与凝血酶活性位点结合，通过抑制凝血酶催化或诱导的反应（包括血纤维蛋白的形成，凝血因子Ⅴ，Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集）发挥抗凝作用。 血药 浓度 静脉注射，起效快。用药后1-3小时，可达稳态血药浓度。 半衰期 作用时间较短(终端清除半衰期为39-51min)，停药后短期APTT或者ACT即可恢复 代谢 肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，基本不受年龄、性别和肾功能的影响。肝功能不全时应加强监测，并适当减量。 阿加曲班的监测方法 直接凝血酶抑制剂，例如阿加曲班/达比加群，由于抗凝作用不依赖于AT，所以可以抑制血栓中与纤维蛋白结合的凝血酶的活性； 间接凝血酶抑制剂，例如肝素/低分子肝素，由于抗凝作用依赖于AT，而其的结合位点被纤维蛋白占据，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。 阿加曲班药理作用特点 阿加曲班的药理作用特点 由于阿加曲班分子量小， 对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用， 对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用，抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性。 阿加曲班的临床应用 急慢性动静脉血栓性疾病 -缺血性脑梗死急性期（发病48小时内），改善患者的神经症状 （运动麻痹）、日常活动障碍。 -用于慢性动脉闭塞症，改善四肢溃疡、静息痛及冷感等。 -用于冠状动脉血栓症患者、肝素诱导的血小板减少患者或高危 人群的经皮冠脉介入术。 -DVT/PE抗凝治疗。 确诊或疑诊HIT的抗凝预防或治疗 直接Ⅱa因子抑制剂（如阿加曲班）：相对分子质量低，能进入血栓内部，对血栓中凝血酶的抑制能力强于普通肝素。HIT及存在HIT风险的患者更适合使用。 由于阿加曲班分子量小, 对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用, 对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用, 抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性, 因此阿加曲班不但适用于急性血栓形成, 对于慢性病变仍然有相当的作用。 当高度怀疑或确定HIT诊断时，应停用所有UFH、LMWH和VKA，推荐给予非肝素抗凝药，如凝血酶抑制剂阿加曲班、水蛭素或达那肝素。肾功能不全的HIT患者，建议首选凝血酶抑制剂阿加曲班。 在应用UFH的过程中发生不能解释的血小板计数下降50%时，应该考虑病人是否发生HIT。如是，应停止应用UFH 。如果必须应用抗凝的病人，可以应用非肝素制剂如达那肝素、重组水蛭素和阿加曲班。 单一化学实体成份 靶位高度选择性 半衰期17小时，一日给药一次，无需监测APTT 与ATⅢ结合后，使之与Ⅹa因子的亲和力明显增加 不结合蛋白（除凝血酶） Xa Xa AT AT AT 内源性途径 外源性途径 IIa 纤维 蛋白原 纤维蛋白 凝块 循环利用 抗凝血酶 (AT) 普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Ⅹa和Ⅱa活性 低分子肝素 平均分子量4000-5000 抗Ⅹa大于Ⅱa活性 戊糖 平均分子量1728 只有抗Ⅹa活性 肝素类凝血因子间接抑制剂作用机制比较 非口服给药 依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用 随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗Ⅹa）增强、半衰期延长 -普通肝素：抗Ⅱa和抗Ⅹa活性1：1 -低分子肝素：抗Ⅹa活性抗Ⅱa活性 -磺达肝癸钠：只有抗Ⅹa活性 大多有HIT风险：UFHLMWH磺达肝癸钠 磺达肝癸钠的药代动力学特征 用药后2小时达到峰浓度（Cmax） 半衰期长：17h 绝对生物利用度高：接近100% 线性药代动力学特征 个体间的药代动力学参数变异小：无需常规监测 几乎全部以原形从尿中排泄 VTE的预防和治疗 -用于预防下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手或髋关节置 换术后静脉血栓形成。 -用于预防腹部手术后深静脉血栓形成。 -与华法林钠联用于急性深静脉血栓形成、急性肺栓塞。 -用于下肢急性浅表静脉血栓。 用于UA/NSTEMI患者紧急（120分钟）经皮冠状动脉介入（PCI）。 用于治疗使用溶栓或初始不接受其他形式再灌注治疗的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。 阿加曲班和磺达肝癸钠与其他胃肠外 抗凝药物的比较 比较 阿加曲班 肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠 分子量 527 12000 5000 1728 作用靶点 及方式 Ⅱa/不依赖AT-Ⅲ Ⅱa