抗血小板聚集的一系列β丙氨酸衍生物的设计与合成.docVIP

抗血小板聚集的一系列0 -丙氨酸衍生物的设计与合成 查元(安庆医药高等专科学校安徽安庆246052) 】目的寻找新的抗血小板聚集药物。方法以川芎嗪、beta;-丙氨酸、 阿魏酸及其类似物为起始原料，经过一系列反应，合成了2个川芎嗪芳酸醚 beta;-丙氨酸类衍生物。结果合成了 2个川芎嗪芳酸醚类beta;-丙氨酸衍生物。 结论所有目标化合物均未见文献报道，其结构经1H-NMR、13C-NMR、IR、MS 得到确证。药理结果初步显示化合物la、lb血小板抑制率分別为6.4%、27.4%。 关键词】川芎嗪beta;-丙氨酸阿魏酸抗血小板聚集合成 】R543 】A 】2095-1752 ( 2012) 13-0106-02 心、脑血管疾病是严重危害人类健康的常见病、多发病，随着社会人口 的老年化，发病率日益上升，己成为威胁人类健康的头号杀手。血栓栓塞是导致 心、脑血管疾病的重要因素之一，冠状动脉疾病及其相应的缺血并发症可引起多 种临床综合症，如中风、心肌梗塞或外周动脉疾病［1,2］。导致血栓形成的因素很 多，但GPlIb/IUa与纤维蛋白原的结合是ADP、凝血酶、胶原、肾上腺素等多种 血小板激活剂诱导血小板聚集过程中的最后共同途径［3］。 因此，GPlIb/lUa拮抗剂能够阻断纤维蛋白原和GPlIb/llla的结合，完 全阻断由各种激动剂诱导的血小板聚集，在临床上应当优于其他抗血栓药物，为 治疗血栓性疾病提供了新的途径和方法。近年来，以GPlIb/IIIa为靶点的受体拮 抗剂，己成为国内外学者研究的热点［4］。 为此，我们依据“me-too”药物设计原理，用川芎嗪代替脒基，将川芎 嗪芳酸醚类衍生物与beta;-丙氨酸通过酰胺键进行拼合，依照此法共合成了 2 个目标化合物，结构经1H-NMR, 13C-NMR, IR和MS确认，并对其抗血小板聚 集活性进行了研究。 1实验部分 1.1试剂与仪器 阿魏酸乙酯、对羟基苯甲酸乙酯、丁香酸、对羟基苯甲醛为化学纯，其 余试剂为分析纯。LCQ ADVANTAGE MAX液质连用质谱仪（FINNIGA公司）；Nicolet Avatar370DTGS 型红外光谱仪（Therm-Electron corporation）; Bruker 300 MHz 超导 核磁共振仪（TMS为内标，CDCI3、DMSO-d6为溶剂）;WRS-1B数字熔点仪、SGWX-4 型显微熔点仪（上海精密科学仪器冇限公司），温度未校正。丁香酸乙酯、对羟基 肉桂酸（甲）乙酯自制。 2-溴甲基-3,5,6-三甲基毗嗪⑶的合成 在250mL三颈瓶中依次加入原料川芎嗪（20.0g,0.15mol）、NBS（26.8g, 0.15mol）,催化剂过氧化苯甲酰（0.058g,0.23mmol},溶剂CCI4（75.0mL）,白炽灯照 射，冋流反应10h, TLC[V（石油醚}:V（乙酸乙酯）=2:1为展开剂]检测显示反应基本 完全（原料Rf=0.4,产物Rf=0.6＞，反应液呈橙红色，冷却后，过滤得紫红色滤液， 减压冋收CCI4，得紫红色粘稠液体，经减压蒸馏，收集产物99.0-101.0°C/267Pa 馏分，得2-溴甲基-3,5,6-三甲基毗嗪无色液体19.0g,冷却后固化，m.p.41.2-44.0°C, 收率为60.1%。 4-择基-3,5-二甲氧基苯甲酸乙酯的制备 在250ml三颈烧瓶中，依次加入4-羟基-3,5二甲氧基苯甲酸即丁香酸 （20g，lOl.Ommol）,无水乙醇（80ml），浓硫酸（2ml），加热至78°C,搅拌，反应12h, TLC[V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=1:2为展开剂]检测显示基本完全反应（原料Rf=0.6, 产物Rf=0.3）,冷却至室温，用饱和碳酸钠溶液调节pH至8,蒸干乙醇。再用乙 酸乙酯萃取三遍，取有机相蒸干，烘干，称重得丁香酸乙酯20g，收率为87.3%。 4-（（3,5,6-三甲基毗嗪-2基）甲氧基）-3,5-二甲氧基苯甲酸乙酯的制备 [11] 在250ml三颈烧瓶中，依次加入2-溴甲基-3,5,6-三甲基毗嗪（8g， 37.4mmol），丁香酸乙醋（7.2g，31.8mmol）,无水碳酸钾（6g，43.5mmol）, DMF（80ml）, 加热至90°C,搅拌，反应10h，TLC[V（石油醚）:V（乙酸乙酯）=2:1为展开剂]检测 显示完全反应（原料Rf=0.6,产物Rf=0.5）,冷却至室温，过滤得滤液、加水（50mL）, 用乙酸乙酯(3times;50mL)萃取，合并乙酸乙酯层，用20%氯化钠溶液 (2times;25mL)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压冋收乙酸乙酯后得淡黄色液体， 经硅胶柱洗脱分离，乙酸乙酯为洗脱剂，收集产物，减压冋收溶剂后得4-((3,5,6- 三甲