阿利吉仑及其临床的研究概况.docVIP

阿利吉仑及其临床的研究概况 　　【摘要】 阿利吉仑(aliskiren)是由诺华制药公司首创的新型口服低分子量非肽类肾素抑制剂,它作用于RAS的第一限速步骤,不同于ACEI及ARB;它不含肽链不引起含肽链的其他肾素抑制剂所产生的不良反应。是首个合成的新型非肽类肾素抑制剂。是一种治疗肾素型高血压、安全、有效的口服新药。 　　【关键词】 阿利吉仑;肾素抑制剂;肾素型高血压 　　 　　阿利吉仑(aliskiren)是由诺华制药公司首创非肽类新型口服低分子量非肽类肾素抑制剂,经临床研究具有良好的降压作用(对肾素型高血压降压效果更好),已成为副作用少,用药安全的全新型抗治疗肾素型高血压的新药。它没有以往肾素抑制剂如雷米吉仑(remikiren),依那吉仑(enalkiren)等分子中延伸的肽链,因此也就没有以往肾素抑制剂的副作用。而阿利吉仑具有自己的游离碱其分子式:C??30?H??53?N?3O?6,以半延胡索酸盐形式存在。与许多的肽类肾素抑制剂相比,阿利吉仑具有更好的理化性质,亲水性强(pH=7.4时,logPo/w=2.45),水溶性好(pH=7.4时,350 g/L),这些特性被认为是口服生物利用度好的首要条件[1]。本文将其药理作用、药物动力学特征及其临床应用研究概况作一综述。 　　1 药理作用 　　高血压及其心血管并发症的发生、发展过程中起到重要作用的是肾素-血管紧张素系统(Renin-angiotensin system,RAS)被激活[2]。肾素是催化RAS的第一限速步骤,血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)是RAS的主要活性肽,在RAS激活过程中2个关键性限速酶是肾素和血管紧张素转换酶(ACE),RAS的生物效应几乎均通过AngⅡ与其相应受体作用而介导的。由此可见,有3个位点可阻断RAS的病理作用,即肾素抑制剂减少血管紧张肽原(AT-O)向血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)转化;血管紧张素转换酶抑制剂(ACEl)减少AngⅡ的产生;AT-1受体拮抗药(ARB)阻断AngⅡ的病理作用。 　　 　　由于作用部位不同,3种RAS阻断剂的药理作用也不尽相同[3]。ACEI和ARB均升高血浆肾素活性(PRA),而作为肾素抑制剂,阿利吉仑作用于RAS的第一限速酶环节,即可显著而持续地减低PRA,降低AngⅠ和AngⅡ水平。 　　由于阿利吉仑是抑制第一限速酶,即从源头上抑制RAS,比ACEI能更有效地减少AngⅡ生成。Sica等[4]研究证明AngⅡ从ACE经典途径生成仅30%～40%,另外60%-70%是从旁路生成的,而ACEI不能抑制旁路生成的AngⅡ;还有长期使用ACEI可使AngⅠ积蓄,又激活ACE旁路,引起循环和组织中的AngⅡ浓度逐渐回升到治疗前水平,即出现所谓的“血管紧张素Ⅱ逃逸”现象。阿利吉仑比ACEI能更有效地阻断RAS的致高血压作用。Azizi等[5]认为阿利吉仑可消除ARB致AngⅡ堆积的效应,即具有与ARB联合应用的理论基础,已经临床试验证实,两者联合应用,对RAS的抑制有协同作用。 　　2 药物动力学特点 　　2007年Vaidyanathan等[6]认为阿利吉仑是由分子模型技术设计制作的小分子完全非肽结构,口服后不会被肠道、血液及肝脏中的肽酶降解,大部分以原形排出;硬胶囊和口服液剂型的生物利用度分别为2.6%和1.9 %,对人和犬的肾素均有明显抑制作用,口服后血浆肾素活性可在30 min内被迅速抑制。半效抑制浓度(IC50)很低,在纳摩尔(nmol)水平,与食物同服时可降低最高血浓度(Cmax),因此建议空腹服用,服药0.5 h以上方可进食。高钠可影响肾素生成,使PRA升高,因此摄盐过多会降低阿利吉仑的降压疗效。 　　阿利吉仑为长效药物,在服药(40～1 800 mg剂量范围内)后2 h～4 h达Cmax,多次给药后的t1/2为23～36 h,平均血浆清除率为9 L/h,连续服药5~8 d血药浓度达稳态,稳态时的分布容积为135L;阿利吉仑水溶性好,安全性好,脂溶性低,640 mg/d(有效剂量的4倍) 的大剂量服用8 d,患者仍能良好耐受,无明显的不良反应。血药浓度达(200 μmol/L)时,可有一定程度抑制细胞色素P-450的同功酶,当血药浓度较低(20 μmol/L-1)时,不产生抑制作用,还有与西咪替丁、阿替洛尔、洛伐他汀以及华法令等药物合并用药时,不发生与临床相关的药物动力学参数的改变[7]。 　　3 临床研究 　　3.1 对RAS的抑制作用 在正常情况下,PRA、血管紧张肽、醛固酮水平均有昼夜节律,清晨服用阿利吉仑可有效降低这些激素水平的日间高峰。Hollenberg等[8]研究发现阿利吉仑对肾素的抑制作用呈剂量依赖性,能有效阻断Ang Ⅱ的生成,160 mg可使AngⅡ水平下降5