常见的GLP-1RA利拉鲁肽治疗2型糖尿病.ppt

* GLP-1RA利拉鲁肽治疗2型糖尿病 中国2型糖尿病患病率不断攀升 全国糖尿病研究协作组调查研究组。中华内科杂志，1981;20(11):678-683; Pan XR, et al. Diabetes Care. 1997;20(11):1664-1669; Gu D, et al. Diabetologia. 2003;46(9):1190-1198; Yang W, et al. N Engl J Med. 2010;362(12):1090-101; Ning G, et al. JAMA. 2013;310(9):948-59. 患病率(%) (年) 1980 1994 2001 2008 2010 0.67 2.5 5.5 9.7 11.6 10 6 4 2 0 8 糖尿病视网膜病变 糖尿病周围神经病变 糖尿病肾病 脑卒中 心血管疾病 成人糖尿病患者脑卒中住院率增高1.5倍 糖尿病并发症危害多 40岁以上糖尿病患者中28.5%患有视网膜病变，易导致失明 每年新发肾功能不全的患者中44%由糖尿病引起，位居首位病因 20岁以上非创伤性截肢的患者，60%由糖尿病引起 成人患者全因死亡率增高1.5倍 NIDDK, National Diabetes Statistics fact sheet. HHS, NIH, 2014. 糖尿病大血管并发症 糖尿病微血管并发症 成人糖尿病患者心血管疾病死亡率增高1.7倍 既往有多种针对不同靶器官的治疗2型糖尿病药物 葡萄糖吸收 肝糖过度生成 β细胞功能失调 胰岛素抵抗 DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281–303. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. 2003:1427–1483. 胰腺 ↓葡萄糖 肌肉和脂肪组织 肝脏 二甲双胍 噻唑烷二酮类 二甲双胍 磺脲类 格列奈类 噻唑烷二酮类 糖苷酶抑制剂 胃肠道 二甲双胍 胰岛素 胰岛素 胰岛素 传统降糖药物不能长期有效控制血糖，且易导致体重增加 *最初采用饮食控制,如果空腹血糖15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 ?美国糖尿病学会临床实践指南. UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65 UKPDS 传统治疗* 格列苯脲 二甲双胍 胰岛素 随机化后时间（年） 推荐治疗达标目标 7.0%? HbA1c 中位数(%) 6.2%-正常值上限 UKPDS 12年增加8kg 格列苯脲 (n=277) 随机化后时间（年） 胰岛素 (n=409) 二甲双胍 (n=342) 体重变化 (kg) 0 1 5 0 3 6 9 12 8 7 6 4 3 2 当前的治疗很难同时解决多方面问题 糖尿病诊断 2型糖尿病进展的附加因素 碳水化合物代谢参数 时间 糖尿病前期 糖尿病 葡萄糖 需要药物治疗 糖尿病并发症 体重 心血管风险 低血糖 β细胞功能 有更有效的解决办法吗？ 近年全球GLP-1RA发展迅猛 2010 1930 2005 2000 2014 2011 1987 2016 定义促胰素 GLP-1被发现 发展为治疗 2型糖尿病药物 利拉鲁肽 在美国上市 艾塞那肽 上市 利拉鲁肽 在中国上市 艾塞那肽OW*上市 阿必鲁肽和 度拉糖肽上市 利司那肽在欧盟上市 *OW：once weekly，一周一次 GLP-1(胰高糖素样肽-1)具有多种生理作用 胰腺 胃 心脏 大脑 肝 肠 心脏保护作用 心功能 饱腹感 学习能力和神经保护作用 (动物实验) 胃排空 葡萄糖生成 葡萄糖依赖性胰岛素分泌 胰岛素合成 葡萄糖依赖性胰高糖素分泌 β β β α α GLP-1 Baggio Drucker. Gastroenterol 2007;132;2131–57 L细胞分泌 GLP-1 ?被 DPP-4 分解 GLP-1能够以葡萄糖浓度依赖的方式高效“控”糖，降糖同时低血糖发生率很低 Nauck et al. Diabetologia 1993;36:741–4 均数(标准差); *p0.05; 2型糖尿病患者 (n=10) 时间(分钟) 时间(分钟) 时间(分钟) 人体自身GLP-1 输注 输注 输注 血糖(mmol/L) 血糖(mg/mL) 胰岛素(pmol/L) 胰高糖素(pmol/L) 安慰剂 一天一次利拉鲁肽：与天然GLP-1同源性高达97%的类似物 Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:11