抗甲状腺药物副作用及其防治.pptVIP

机体的异质性反应 药物中毒学说 目前主要认为与机体的异质性反应有关， 即：免疫介导的肝细胞损伤或变态反应 可能在其中起重要作用。 发 生 机 制 ATD肝损害 机体的异质性反应的证据 药物诱导的淋巴细胞转化试验，可确定机体对特定药物的过敏反应。 在病人的淋巴细胞体外培养中加入药物（如PTU or MM），观察向淋巴母细胞的转化。 多数报道称ATD性肝损害者淋巴细胞转化试验阳性，但也有阴性结果。阴性结果可能 是由于试验未在肝损害急性期进行，或肝损害非免疫损伤所致。 发 生 机 制 ATD肝损害 2 药物重新使用时可在较小的剂量及较短的时 间内发生肝损害。 3 合并全身过敏反应。 4 病理：肝小叶内单核细胞（主要为L-cell） 炎性浸润。 5 肝损害与药物剂量无关。 发 生 机 制 ATD肝损害 药物中毒学说 PTU在体内形成的活性代谢产物具有肝细胞毒性，引起肝小叶中心坏死。 1 动物实验：PTU抑制鼠肝细胞色素P-450的生成，可能形成PTU活性代谢产物与内质网的大分子相互作用，引起肝细胞坏死。 2 肝损害的发生与药物剂量相关的研究也支持中毒的观点 3 目前尚未确定PTU或MM的直接肝毒性的代谢产物，推测亚临床肝损害与显著肝损害的发生机制可能不同，也可能上述两种机制在同一病人中共同发挥作用。 发 生 机 制 ATD肝损害 分子水平发生机制的研究 Edgar等：通过依赖过氧化酶增殖活化受体?途径，力平之（非诺贝特）改变转氨酶基因的表达，使酶mRNA和转氨酶水平升高，即在基因转录水平上致转氨酶升高，而非肝细胞受损。 如果ATD存在类似机制，那么在亚临床肝损害中可能有部分病人并非真正肝细胞受损，而是导致转氨酶基因的表达的变化。为今后其机制的研究提供了一个新的方向。 发 生 机 制 ATD肝损害 临 床 表 现 ATD引起的肝损害多见于用药后3m内，据报道最早可在服药1d内发生，最长者在1yr后发生。 PTU肝损害以不同程度的肝细胞坏死为主（转氨酶升高为主），而MM肝损害以肝内淤胆为主，即肝细胞或（和）胆小管淤胆（胆红素升高为主）。 ATD肝损害 亚临床肝损害 较常见。病人无相应的症状，仅有肝功能异常，多为轻度（平均 ALT 升高幅度为正常上限的3倍以内），持续时间较短。 目前关于亚临床肝损害的病理报道不多，为轻度肝小叶中心局灶性肝细胞坏死，其发生率高达30%。 临 床 表 现 ATD肝损害 显著肝损害 发生率低，Cooper报道低于0.5%。另 有报道PTU显著肝损害发生率约为1%。 病人常有相应症状，如厌食，恶心，呕吐，右 上腹痛，黄疸，症状虽无特异性，但与肝损害有 关。 实验室检查肝功能持续明显异常，多为进行性加 重。肝穿刺病理可有汇管区不同程度肝细胞坏死， 肝内淤胆，严重者可有亚大片坏死。 临 床 表 现 ATD肝损害 实 验 室 检 查 ATD治疗中检测肝功能的指标： ALT，AST，BIL，? -GT，ALP等。 注：1）ALP不是特异的肝功能指标， 甲亢病人以骨源性ALP增高为主。 2）在严重肝损害时，TT4水平不能反映真正甲功状态， 应测FT4，因病人血中TBG的变化、BIL的升高也影响TT4。 ATD肝损害 并非所有甲亢病人的肝损害都由ATD引起，甲亢本身即可引起肝损害，这是由于甲亢时高代谢状态下，肝细胞耗氧量增加而肝血流却未增加，从而导致肝细胞缺氧。 故 诊断甲亢药物性肝损害时应与 甲亢本身引起的肝损害鉴别 诊 断 ATD肝损害 Huang等：76%（72/95）甲亢病人用药前至少有一 项肝生化指标异常。其中64.2%甲亢病人的 ALP升高，36.8%有ALT升高。 一般来说，如果用药前肝功能正常而用药后出现肝功能异常，或用药前已有肝功能异常而用药后进行性加重时，药物性肝损害可能性较大。 故 甲亢治疗前后要常规检查肝功 诊 断 ATD肝损害 药物性肝损害的诊断通常采用排除法，满足以下条件（临床诊断） 1 临床及实验室检查肝损害的证据 2 用药与肝损害的时序性，即肝损害在用药之后发生。 3 无肝炎病毒感染的血清学证据或自身免疫性肝炎。 4 无导致急性肝损害的全身因素存在如休克、败血症、 中毒等。 5 无慢性肝病的证据。 6 未同时使用其他已知肝毒性的药物。