常见的细胞外基质与肿瘤侵蚀.pptVIP

细胞外基质与肿瘤侵蚀 肿瘤（Tumor）是指机体在各种致癌因子，引起细胞遗传物质改变（比如原癌基因突变、扩增，抑癌基因丢失、失活等）和基因表达失常，导致局部组织的细胞异常增生而形成新生物，因常常表现为局部肿块而得名。 肿瘤 根据肿瘤的生物学特性及其对机体危害程度的不同，可将其分为良性肿瘤（Benign tumor）和恶性肿瘤（Malignant tumor）两大类。 良性肿瘤无浸润和转移能力，与周围组织界限清楚，生长速度缓慢且瘤细胞分化成熟，对人体健康危害不大。 恶性肿瘤通常无清晰的边界，向周围组织浸润性生长，细胞分化不成熟且生长迅速，并且会产生有害物质破坏正常器官结构 2014年肿瘤登记年报：人一生中患恶性肿瘤的几率是22% •2010年入选的登记处共覆盖人群1亿5840余万人，其中城市人口占58.35%，农村人口占41.45%。 •2010年，全国估计新发恶性肿瘤病例约309万，死亡病例196万。 •全国恶性肿瘤发病率为235.23/10万(男性268.65/10万，女性200.21/10万)，中国人口标化率(中标率)184.58/10万。城市中标发病率187.53/10万;农村地区中标发病率181.10/10万。 •全国恶性肿瘤死亡率为148.81/10万(男性186.37/10万，女性109.42/10万)，中标率113.92/10万。城市中标死亡率109.21/10万。农村中标死亡率119.00/10万。 细胞外基质 细胞外基质(extracellular matrixc,ECM),是由动物细胞合成并分泌到胞外、分布在细胞表面或细胞之间的大分子， 主要是一些多糖和蛋白， 或蛋白聚糖。这些物质构成复杂的网架结构，支持并连接组织结构、调节组织的发生和细胞的生理活动。细胞外基质是动物组织的一部分,不属于任何细胞。它决定结缔组织的特性，为细胞的生存及活动提供适宜的场所，并通过信号转导系统影响细胞的形状、代谢、功能、迁移、增殖和分化。 细胞外基质的分类 细胞外基质 凝胶样基质：氨基聚糖、蛋白聚糖 纤维网架：胶原、弹性蛋白 粘着糖蛋白：纤连蛋白（FN）、层粘连蛋白（LN） 细胞外基质的生物作用 1．决定细胞的形状 不同细胞具有不同的细胞外基质，介导的细胞骨架组装的状况不同，从而表现出不同的形状。 2．控制细胞的分化 成肌细胞在纤连蛋白上增殖并保持未分化的表型；而在层粘连蛋白上则停止增殖，进行分化，融合为肌管。 3．影响细胞的生存与死亡 贴壁依赖性：上皮细胞一旦脱离了ECM则会发生凋亡。 4．调节细胞的增殖 贴壁依赖性生长（anchorage dependent growth）。肿瘤细胞的增殖丧失了贴壁依赖性，可以在悬浮状态下增殖。 5．参与细胞的迁移 细胞的迁移由细胞发生的黏附与去黏附、细胞骨架的组装与去组装等实现，这些过程都由细胞外基质影响。如：通过胶原酶等基质金属蛋白酶，分解局部的基质成分，开辟道路促进细胞的迁移。这种情况发生在白细胞穿过血管基膜迁移至炎症或创伤部位，也可发生在肿瘤细胞浸润和转移过程。 细胞外基质的生物作用 肿瘤侵蚀 肿瘤细胞的侵蚀分为六阶段 1.肿瘤细胞之间的黏附和肿瘤细胞与ECM之间的黏附。 2.ECM的降解:肿瘤细胞和宿主细胞分泌的蛋白水解酶 , 使肿瘤细胞周围的ECM发生降解。 3.肿瘤细胞运动性增强，在黏附过程中移动，穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜进行循环。 4.肿瘤细胞在循环中运行逃避免疫系统识别与破坏。 5.到达继发部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成转移灶。 肿瘤细胞的同质性及异质性黏附 同质性黏附即同种细胞之间的黏附。同质性黏附下促进肿瘤细胞从瘤体上脱落而发生肿瘤早期转移。 异质性黏附即肿瘤细胞与宿主之间的黏附，肿瘤细胞在人体血液循环中主要与白细胞、血小板和内皮细胞黏附。 肿瘤细胞间的黏附 基底膜是一种特化的ECM，它的主要成分包括IV型胶原，层粘连蛋白（LN）和纤连蛋白（FN）等，可与多种整合素结合，α6β1和α6β4是LN的特异性受体，该受体与肿瘤侵袭转移有关。在包括原发性肝癌在内的多种恶性肿瘤中均显示层黏连蛋白结合蛋白及整合素α6有显著增高，且与其侵袭转移能力呈正相关。 肿瘤细胞与ECM黏附 肿瘤细胞与ECM中的大分子作用，分泌蛋白降解酶类降解ECM成分，形成肿瘤细胞移动的通道，并以此为诱导血管生成的基础。 ECM的降解 降解ECM和细胞之间黏着蛋白的酶主要有： 1.基质金属蛋白酶 (matrixmetaloproteinase, MMP) 2.组织丝氨酸蛋白水解酶 , 包括尿激酶型纤溶酶原激活系统 (urokinase-typeplasminogenacti-vatorsystem, u-PA)、纤溶酶 、凝血酶等 3.ADAM (adam