恶性肿瘤分子靶向治疗研讨.ppt

格列卫?Gleeve（伊马替尼） 伊马替尼（imatinib）：一种选择性抑制bcr-abl酪氨酸激酶，同时还是PDGFR和干细胞因子受体c-kit的强抑制剂。 目前，伊马替尼主要用于治疗慢性粒细胞白血病和胃肠间质瘤（GIST）。 * 用法及不良反应 基因型可指导Glivec的治疗剂量 外显子9 突变时，800mg更有效，而外显子11突变的可为每日400mg * 用法及不良反应 服药一周后面部、眼眶水肿，间断给予利尿剂，中药冬瓜皮煎服来减轻症状。 长期使用格列卫对病人体质和免疫能力有一定的影响（常出现支原体和衣原体感染）——配合生物治疗 * CT 扫描结果：肿瘤体积缩小 伊马替尼治疗前 伊马替尼治疗后 * 靶点：EGFR突变 优势人群：女性、不吸烟、腺癌、血源性肺转移及BAC 药物：易瑞沙、特罗凯、埃克替尼（中国） 最常见的药物相关不良事件（AE）：皮疹、腹泻、ALT和 （或）AST升高、恶心。 靶向非小细胞肺癌的治疗 * * 日前，美国食品药品管理局批准克唑替尼（crizotinib）用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌（NSCLC） 克唑替尼是ALK/c-MET小分子抑制剂 。 靶向非小细胞肺癌的治疗 警告和注意事项?（1）肺炎：严重，包括致命性，治疗-相关肺炎曾观察到。有治疗-相关肺炎诊断患者中永远终止。 （2）肝实验室异常。 （3）QT间隔延长。 （4）妊娠：当给予妊娠妇女时XALKOR可能致胎儿危害。 最常见不良反应(≥25%)是视力障碍，恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。 * 多吉美在RAF激酶水平通过作用于RAF/MEK/ERK 抑制肿瘤细胞的增殖 多吉美通过作用于内皮细胞表面受体酪氨酸激酶VEGFR 和PDGFR，抑制相关的信号级联反应，抑制肿瘤血管生成 肿瘤细胞 血管内皮细胞 索拉非尼（Sorafenib ）多吉美 * 索拉非尼（Sorafenib ）多吉美 主要用于治疗晚期肾细胞癌、肝癌、 甲状腺髓样癌等。 400mg bid * 腹泻(40%) EGFR抑制剂可通过增加氯分泌引起分泌性腹泻 、药物直接损伤正常肠黏膜、正常肠道菌群的改变 手足皮肤反应(37%) VEGFR和PDGFR的抑制影响维持正常功能的血管修复机制，承重部位，例如手掌和脚跟，易反复受到亚临床的损伤。 乏力(27%) 高血压 索拉非尼（Sorafenib ）多吉美 * * Sunitinib 舒尼替尼(Sunitinib)是一种小分子TKI, 能和VEGFR酪氨酸残基磷酸化后结合 舒尼替尼对格列卫耐药GIST的治疗、 转移性肾癌 * Sunitinib常见副反应 疲乏，其他轻度的毒性反应是皮疹、皮肤毛发色素脱失、口腔溃疡;高血压22.5% * 抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单克隆抗体 * Folkman,J. Tumor angiogenesis: therapeutic implication. N.Engl. J.Med. 1971. 285：1182-1186. 肿瘤血管生成理论 Judah Folkman 教授 1971年，提出“肿瘤的生长依赖于新生血管生成”这一观点，开创了一个新的研究领域。 肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段。 大部分实体瘤可长期处于无血管的休眠 ( dormant )状态, 肿瘤细胞依靠被动扩散获得营养, 最大直径小于2mm。 波士顿儿童医院医疗 中心外科教授 * “抗血管生成疗法”示意图 * 鸡胚血管生成抑制试验 * 贝伐单抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯汀（Avastin） 针对血管内皮生长因子A（VEGFR-A）亚型的重组人源化单克隆抗体。 用于治疗：结直肠癌 ，与某些化疗方案联合治疗晚期非小细胞肺癌 【注意事项】 （1）一旦出现胃肠道穿孔应永久停用。（2）有影响伤口愈合的潜在危险。（3）治疗期间应监测血压，出现需要治疗的严重高血压时应暂停治疗，如果出现难以控制的高血压、高血压危象或高血压脑病时，应永久停用。（4）治疗前及治疗中监测尿蛋白，出现4级蛋白尿（肾病综合征）时应停用。（5）出现严重的动脉血栓事件应永久停用。（6）不用于已有中枢神经转移的患者。（7）曾有使用本品后出血的患者应永久停用。（8）发生充血性心力衰竭的风险增加，用药时应予关注。（9）妊娠期妇女应谨慎使用，哺乳期妇女应停止哺乳。 * 阿瓦斯汀（贝伐单抗） 阿瓦斯汀应保存在2-8°的冰箱中，避光保存于原先的纸箱中直到使用。 稀释后的阿瓦斯汀溶液应