MGMT和galetin―3异常调控在结肠腺癌中的研究进展.doc

MGMT和galectin—3异常调控在结肠腺癌中的研宄进展 ［ ］MGMT作为一种DNA修复酶能够修复 DNA烷化剂诱导的损伤，其基因异常甲基化与恶性 肿瘤的发生关系密切；MGMT在结肠组织中高度表 达，在结肠腺癌中MGMT表达的缺失。Galectin-3是 一种细胞内和细胞外的凝集素，其主要参与调节细胞 增殖、粘附、侵袭和凋亡，其在正常结肠组织中低表 达，在结肠腺癌组织中高度表达。近年来研究发现， MGMT和Galectin-3与结肠腺癌的发生、发展、治疗 预后有关，其异常调控与肿瘤发生的相关性成为肿瘤 分子流行病学的新热点。 ［关键词］MGMT; galectin-3；结肠腺癌；分子标 志物 ［ ］R735.3+5 ［ ］A ［文章编 号］1673-7210 (2016) 06 (b) -0033-04 结肠腺癌是消化道恶性肿瘤中最常见的类型之 一，其发病率仅次于胃癌和食管癌，居世界第三位， 近年来发病率和死亡率逐年上升。临床分期、病理学 分级等常用的指标并不能完全反映出其生物学行为和 预后，纤维结肠镜活检是确诊结肠腺癌的重要手段。 尽管结肠腺癌治疗方法己经由传统的单纯手术治疗发 展到今天的手术加术后放疗和化疗等综辅助治疗，但 患者的生存期并没有明确的改善。因此近些年来研究 结肠腺癌的热点主要集中在寻找新的分子预后标志 物。而现代肿瘤发生分子生物学研宄表明，MGMT和 galectin-3与结肠腺癌的发生发展有关。 1 Galectin-3结构与功能及其在结肠腺癌中的研 究现状 Galectin-3 结构 Galectin-3作为一个31kD序列的P半乳糖蛋白， 其是于细胞内和细胞外的凝集素，分子相对质量为 31000,序列上共251个氨基酸残基，包含12个氨基 酸残基组成的N端结构域形成3个不一样的结构域; 富含Tyr、Gly、Pro依恋串联重复序列类胶原结构， 基质金属蛋白酶作用的底物；分子结构C端的糖识别 结构域（包含Bcl-2家族同源序列BH1中保守基序 结构端NWGR） [1]。Galectin-3它分为3个独特的功 能结构区：①一个C端的糖识别结构域；②一个由12 个氨基酸残基组成的N端结构区，分子Ser6磷酸化 位点调节控制细胞作用靶向；③富含Tyr、Gly、Pro 串联重复序列的类胶原分子结构。 Galectin-3功能和机制 Galectin-3发挥细胞表面的糖蛋白，细胞表面分子 和细胞外基质蛋白结构的功能，在基因剪切的前提下， 调节细胞的增殖，黏附，侵袭和凋亡，大量的体外实 验发现其与细胞生长及分化关联，从而导致肿瘤的发 生和转移，且参与前体RNA剪接、血管生成和抑制 细胞凋亡等作用［2-4］。Galectin-3导致肿瘤发生发展的 作用机制可能包括以下方面：①在肿瘤免疫监视和肿 瘤破坏进程中，参与肿瘤细胞的免疫耐受T细胞。 其原理可能是肿瘤细胞通过抗原刺激和免疫调节因子 的分子介导调节免疫细胞而改变免疫反应。肿瘤细胞 分泌galectin-3蛋白促进了 T细胞的凋亡，导致肿瘤 组织逃逸免疫调节，进而促进肿瘤增殖。②在黏附和 细胞转移中，介导肿瘤细胞黏附和转移，发生细胞之 间、细胞与细胞外基质，促进肿瘤细胞的转移和聚集。 Galectin-3参与配体结合发挥生物学效应影响各种肿 瘤的进展，调节糖类分子参与特异性识别等进程。③ 参与肿瘤细胞抗凋亡，凋亡可由化疗药物及放射诱发， 然而肿瘤细胞能通过某些机制抑制凋亡，对化疗药物 及放射治疗产生耐受。Oka等［5］实验结构提示，肿瘤 细胞内galectin-3蛋白可有效降低多种物质诱导细胞 凋亡，是由分布于细胞外的galectin-3分子结构介导 了细胞与细胞外基质黏附。Peng等［6］发现，galectin-3 的高表达状态在体外和体内均可以促进肿瘤的生长， galectin-3可能以免疫调节因子的形式发挥作用，从而 使T细胞免疫应答及肿瘤刺激因素受到抑制。 Galectin-3与结肠腺癌的关系 研宄表明，组织细胞类型的不同中galectin-3的表 达水平也不尽相同，在肝癌、胃癌等消化道恶性肿瘤 组织中，galectin-3的表达明显降低［7-8］。然而更多文 献提示，在结肠腺癌中，galectin-3强阳性促进恶性肿 瘤的浸润及转移。结肠腺癌中，galectin-3蛋白与癌 细胞分泌的结肠癌Mac2结合蛋白和黏蛋白相互影响 用，促进了癌组织的浸润及转移。同时galetin -3表 达强度与癌组织分化程度密切相关，随着肿瘤的进一 步发展，其表达强度亦随之增强，有淋巴结转移的 组织比无淋巴结转移的组织表现出更强的表达强度， 其表达水平与远处转移、淋巴结转移以及临床分期有 显著相关性，galectin-3的高表达与结肠腺癌组织的发 生发展、高侵袭趋势、低分化