药动学幻灯片医学课件.ppt

●有些药物经代谢后转变成有毒性的代谢产物（如对乙酰氨基酚（扑热息痛）代谢为对肝脏有毒性的羟化物）； ●某些水溶性高的药物,在体内也可不转化,以原形从肾脏排泄。 * . 1. 药物代谢反应：一般分为两相。 第一相：包括 氧化反应、还原反应、水解反应，药物在结构上生成一个或多个活性基团（-OH，-COOH，-NH2等）； * . 第二相：结合反应。经第一相代谢的药物在相应基团转移酶催化下与内源性结合物（如葡糖醛酸、硫酸、甘氨酸等）结合成甲基化或乙酰化产物，极性增高，水溶性加大，药物活性减弱或消失，最后经肾脏排出体外。 * . 2. 代谢场所和代谢酶 药物代谢的主要器官是肝脏，主要代谢酶是存在于肝微粒体的混合功能酶系统，包括氧化/还原酶，水解酶和结合酶。 * . 其中最主要的氧化酶是混合功能氧化酶系，也称单加氧酶系或细胞色素 P450，此酶系存在于肝细胞内质网上，其结构与血红蛋白相似，有以 Fe2＋为中心的血红素。由于与CO结合后的吸收主峰在450nm处，故名 P-450酶系。 * . 肝药酶的作用特点： （1）专一性低，能催化200多种化合物。不像单胺氧化酶只氧化单胺类，儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）只破坏儿茶酚胺。 （2）活性有限，达到极限后则数种药物间会发生竞争性抑制现象。 * . （3）个体差异大，除先天遗传性差异外，还受年龄、营养状况、激素功能、应激反应、疾病等因素的影响。 （4）某些药物可使肝微粒体酶系的活性增强或抑制。 * . 3. 酶的诱导与酶诱导剂 指有些药物使肝药酶合成加速或降解减慢，活性增强，称酶诱导剂。药酶诱导作用可解释连续用药产生的耐受性、交叉耐受性、停药敏化现象、药物相互作用、遗传差异、个体差异等。 * . 常见的酶诱导剂如苯巴比妥、酰胺咪嗪、苯妥英钠、利福平、乙醇、水合氯醛、甲丙氨酯等。这些药物影响本身及其他药物的作用，在临床合并用药时应注意。如苯巴比妥，合并应用双香豆素时，则因肝药酶活性增强，加速了对双香豆素的灭活，从而使双香豆素作用减弱或疗效降低。 * . 4. 酶的抑制与酶抑制剂 有些药物如氯霉素、异烟肼、雷尼替丁、保泰松、对氨基水杨酸等抑制肝药酶活性，使药物转化减慢，血药浓度升高，称肝药酶抑制剂。 * . 如肝药酶抑制剂氯霉素与苯妥英钠合用，则因肝药酶活性降低，使苯妥英钠的代谢作用减弱，使苯妥英钠疗效增强或出现毒性反应。 * . 四、药物的排泄 药物的原型或其代谢产物经排泄器官排出体外的过程。 （一）肾排泄 有肾小球滤过和肾小管分泌两种排泄途径。影响药物排泄的因素有： * . （1）尿液pH，弱酸性药物在碱性尿液再吸收少，排泄快；在酸性尿液中再吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。如苯巴比妥为弱酸性药物，应用碳酸氢钠后，由于尿液碱化，弱酸性药物在碱性尿液中解离度大，使苯巴比妥在肾小管中不能重吸收，加速了苯巴比妥的排泄，从而达到解毒目的。 * . （2）近曲小管分泌：是一种主动转运过程，且需要载体，同类药物之间存在着竞争性抑制现象。如有两个分泌机制相同的药物合用时，可产生竞争性抑制作用，如青霉素和丙磺舒两者可竞争分泌机制。 （3）血浆蛋白结合率高的药物排泄较慢。 * . （二）胆汁排泄 许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流入肠腔，在肠腔经门静脉回到肝，形成肝肠循环，使药物的作用明显延长。 （三）其他 肺（挥发性药物和气体）、乳腺排泄、唾液、泪水或汗液排泄等。 * . 第三节 体内药量变化的时间过程 一、血药浓度-时间曲线及意义 体内药量随时间而变化的过程称为时量关系。非血管途径给药的药一时曲线，一般可分为三期：潜伏期、持续期及残留期。 * . 1. 潜伏期是指用药后到开始出现疗效的一段时间，主要反映药物的吸收和分布过程。静注给药一般无潜伏期。 2. 药峰浓度（Cmax）是指用药后所能达到的最高浓度，且通常与药物剂量成正比。 * . 3. 药峰时间（Tmax）是指用药后达到最高浓度的时间。 4. 持续期是指药物维持有效浓度的时间，其长短与药物的吸收及消除速率有关。 5. 残留期是指体内药物已降到有效浓度以下，但尚未从体内完全消除。 * . * . 二、给药途径与药-时曲线 1. 同一药物经不同途径给药，药一时曲线不同。不同给药途径的潜伏期、Cmax、Tmax、药效持续时间均可有明显差别。 ●潜伏期 静注后通常可立即见效，无潜伏期，作用维持时间相应较短。 * . ●当改变给药途径时，药一时曲线上升段的斜率不同：吸收快时，斜率大；吸收慢时，斜率小。 ●药一时曲线的降段，反映药物从体内的消除速率。消除快的药物，下降坡度大；消除慢的药物，则较平坦。 * . ●Cmax的高低和Tmax的长短，可比较直观地反映药物吸收程度的大小和吸收速度的快慢 2．给药剂量的大小和分布情况，亦可影响药-时曲