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肝纤维化形成机制探究进展 】慢性肝损伤和与进展性纤维化是一个有意义的临 床问题。肝纤维化是各种慢性肝病的共同病理学基础，是进 一步向肝硬化发展的主要中间环节。目前人们对肝硬化的发 :的研究取得了一定的进展，本文就肝纤维化的发生发展机 制作一综述。 关键词】星状细胞细胞外间质细胞因子 :R575. 2 :B 1005-0515 (2011) 8-056-03 肝脏在内源性物质代谢及外源性物质代谢和清除过程 中起着重要的作用。病毒感染是目前在全世界范围导致肝纤 维化的最主要病因。其他如过量饮酒、肥胖、非酒精性脂肪 肝，还有自身免疫性肝炎等原因均可以导致肝纤维化的形 成。肝纤维化是各种不同致病因子引起慢性肝病进而发展为 肝硬化的共同病理改变［1］。慢性肝脏损伤，不论什么原因， 通常都伴随着基质蛋白的聚集，导致细胞外间质 (extracellular matrix, ECM)的过度合成与异常沉积，这 个过程称为纤维化。 肝纤维化在进入肝硬化前尚可逆转，因此人们十分重视 肝纤维化的研究，对于人们试图阻止或逆转肝纤维化进程以 及治疗慢性肝病具有指导性作用［2］。特别是基础研究已取 得较大进展，已可从基因水平认识肝纤维化的治疗［3］。 1肝星状细胞的活化和增殖 1.1肝星状细胞的活化月干星状细胞(hepatic stellate cells，HSCs)在肝损伤后活化形成成纤维样细胞，是合成ECM 和参与纤维化过程最主要的细胞成分。在正常肝脏，HSCs占 固有细胞总数的15%,约占非实质性细胞(nonparenchymal cell, NPC)群的三分之一［4-5］。HSCs活化过程受多种因素 调节，HSCs活化后则转变为肌成纤维细胞(myofibroblast， MF),肝细胞外ECM合成增加，可以分泌大量细胞因子，具 有增殖、黏附和定向迁移的能力，活化HSCs凋亡受抑制。 病毒、酒精、药物和自身免疫等因素导致肝损伤时，组织局 部ECM成分改变，Kupffer细胞、内皮细胞、血小板和浸润 白细胞以自分泌或旁分泌形式分泌大量细胞因子，如血小板 衍生生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、 转化生长因子 3 (transforming growth factor 3 , TGF-0)、表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF) 和胰岛素样生长因子 1 (insulin-like growth factor, IGF-1) 等，这些细胞因子可刺激HSCs导致HSCs活化［6-7］。 肝窦状腺内皮细胞损伤早期生成的纤维连接蛋白 (fibronectin)能够刺激HSCs活化，内皮细胞还参与刺激无 活性前体TGF-3向具有促纤维化的活性状态转化。血小板 是另外一个通过旁分泌途径刺激HSCs的重要来源，血小板 可以分泌PDGF、TGF-0和EGF［6］。Kupffer细胞通过分泌 TGF-3 和活性氧(reactive oxygen species, ROS)/脂质过 氧化物质(lipid peroxides)刺激HSCs合成细胞外基质、细 胞增殖和释放视黄醇［7］。受损肝细胞坏死可以产生脂质过 氧化物质，通过Fas介导可以产生凋亡片段，这些物质均可 以刺激HSCs活化［8-10］。 1. 2 v肝星状细胞的增殖肝脏受损时通过自分泌和旁分 泌导致多肽类因子刺激HSCs反应性增生与增殖。PDGF是最 具增殖刺激作用的因子，肝损伤伴有PDGF自分泌增加和PDGF 受体上调［11］。活化的PDGF招募信号分子Ras,激活 ERK/MAPK途径，并伴有持续性细胞外钙内流和细胞内pH升 高［12］。其他具有促HSCs分裂的物质有血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF)、成纤维细 胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)、EGF、转化 生长因子 a (transforming growth factor a , TGF-a )、 角质形成细胞生长因子(keratinocyte growth factor, KGF) ［13］、IGF-1、凝血酶和凝血酶受体等。这些信号分子在HSCs 介导的信号通路为我们进行治疗干预提供了潜在位点。这些 物质进一步促进HSC的激活，并使已被激活的HSC快速转化 成为肌成纤维细胞［14］,肌成纤维细胞过度增殖，同时大量 合成胶原等ECM,最终导致肝纤维化。 2肝脏内ECM的异常沉积 HSCs致纤维化作用不仅表现为细胞增多还表现为每个 细胞ECM产量增加。HSC活化后通过HSCs自分泌和旁分泌途 径产生强烈的促纤维化效应分子。肝纤维化特征性病理改变 即是肝脏内EC