课件：第11章细胞信号转导.ppt

一、信号转导分子的结构改变是许多疾病发生发展的基础 与GPCR信号通路密切相关的G蛋白基因突变可以导致一些遗传性疾病，如色盲、色素性视网膜炎、家族性ACTH抗性综合征、侏儒症、先天性甲状旁腺功能低下、先天性甲状腺功能低下或功能亢进等。 G蛋白在细菌毒素的作用下发生化学修饰而导致功能异常是一些细菌感染致病的分子机制。这些疾病包括霍乱、破伤风等等。 肿瘤的发生和发展涉及多种单跨膜受体信号通路的异常，许多癌基因或抑癌基因的编码产物都是该信号通路中的关键分子，尤其是各种蛋白酪氨酸激酶，更是与肿瘤发生密切相关。 二、细胞信号转导分子是重要的药物作用靶位 信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药物的研究出发点。 一种信号转导干扰药物是否可以用于疾病的治疗而又具有较少的副作用，主要取决于两点。 它所干扰的信号转导途径在体内是否广泛存在，如果该途径广泛存在于各种细胞内，其副作用则很难得以控制。 药物自身的选择性，对信号转导分子的选择性越高，副作用就越小。 各种蛋白激酶的抑制剂是广泛用于抗肿瘤，药物对靶酶的作用方式： 调节酶量，使酶的合成增加或减少 调节酶的活力，包括激动剂、抑制剂、辅酶等 网络药理学： 在以前的药物研发模式中，主要遵循“一个药物、一个基因、一种疾病”的模式，这是导致70%的新药在临床试验失败的主要原因。 临床上的多种慢性病如肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、老年性痴呆、炎症等都是多基因、多因素作用的疾病，仅根据单一作用靶点难以达到良好治疗的效果。 基于系统生物学的理论，对生物系统的网络分析，选取特定信号节点（Nodes）进行多靶点药物分子设计的新学科。 网络药理学强调对信号通路的多途径调节，提高药物的治疗效果，降低毒副作用，从而提高新药临床试验的成功率，节省药物的研发费用。 信号转导与靶向抗肿瘤药物 酪氨酸激酶信号转导途径 死亡受体信号转导途径 DNA损伤checkpoints（检查点）途径 应激激活的信号转导途径 JAK/STAT信号转导途径 Wnt信号转导途径 新靶点抗肿瘤药物的成功经验 Herceptin (抗体） Rituximab (抗体） Glivec　（小分子） Iressa　（小分子） ImC225　 (抗体） Tarceva（小分子） Avastin　 (抗体） Sutent (小分子) Sorafenib (小分子) HER2高表达乳腺癌 B细胞淋巴瘤 慢性粒细胞白血病 EGFR突变肺癌 EGFR表达的结直肠癌 EGFR表达肿瘤 VEGF高表达结肠癌 晚期肾癌 BRaf晚期肾癌 吉非替尼 Gefitinib （Iressa） 又名易瑞沙，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。 抑制细胞膜上EGFR (Ras-Raf-MEK 和 PI3K-Akt) 与癌细胞增殖、凋亡和血管形成等有关 抗糖尿病药信号转导途径与药物作用靶点 糖尿病发生的信号机制与胰岛素的治疗作用 胰高血糖素样肽1（GLP-1）激活与胰岛β细胞增殖有关的信号途径，刺激胰岛素分泌。 目前治疗糖尿病两大类药： 1）GLP-1类似物； 2）DPP-4抑制剂。 活化GLP-1 灭活GLP-1 DPP-4 （+） 激动剂激活AMPK(腺苷酸活化蛋白激酶)信号途径，可以促进葡萄糖转运子4（GLUT-4）易位。 炎症反应，动脉粥样硬化，糖尿病视网膜病变 高血糖 Ras-MAPK途径 NF-κB信号途径 掌握： 第二信使的主要种类、受体种类、信号转导基本路线、cAMP-PKA通路、PTK-Ras-MAPK通路 熟悉： 细胞信号转导概述、化学信号通讯方式、胞内受体接到的信号转导通路 与cAMP信号转导无关的是 G蛋白；B. AC; C. PKA; D. 磷脂酶C 2. 下列哪种酶被激活后产生两个第二信使 A. AC; B. GC; C. 磷脂酶C； 蛋白酪氨酸激酶 练习题 * . . . . .. . . . 受体 配体 Cell Cell 通道关闭状态 通道开启,细胞应答 乙酰胆碱受体的结构与其功能 离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞功能的。 离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离子通道，如甘氨酸和γ-氨基丁酸的受体。 （二）G蛋白偶联受体通过G蛋白-第二信使-靶分子发挥作用 G蛋白偶联受体（GPCR）得名于这类受体的细胞内部分总是与异源三聚体G蛋白结合，受体信号转导的第一步反应都是活化G蛋白。 GPCR是七跨膜受体（serpentine receptor） 1、G蛋白的活