医学分子遗学四章 表观遗传学与疾病.pptxVIP

第四章 表观遗传学与疾病;∑(细胞事件)=个体的生命事件？如何看待一个个体的一生？ 扁鹊见蔡桓公说的话与表观遗传学有关系吗？ 第三代试管婴儿安全吗？会有哪些潜在风险？ 一卵双生的差异=表观遗传的差异？;什么是表观遗传学 表观遗传修饰的机制 表观遗传修饰的位点 染色质的物理结构 表观遗传状态的遗传与改变 生殖发育中的印记遗传 表观遗传与疾病;定向分化与诱导多能干细胞（iPS） ;表观遗传学（epigenetics）：研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因功能的可逆的、可遗传的变化的一门遗传学分支学科。也指生物发育过程中包含的程序的研究。 ;表观遗传修饰的位点 DNA甲基化：胞嘧啶→5-甲基胞嘧啶，大部分发生在CpG岛（CpG island） （CpG island，基因组中CpG序列高频出现的区域） 核心组蛋白的共价修饰 甲基化（methylation） 乙酰化（acetylation） 磷酸化（phosphorylation）;染色质的物理结构;常染色质与异染色质; 染色质的主要化学成份是DNA，组蛋白，非组蛋白和少量的RNA（cRNA）。组成染色质的各种化学成份的比例大致是：;染色质的基本组成单位——核小体（nucleosome） ;细胞间期染色质的结构 2nm双链DNA→10nm纤维→30nm螺线管……;核心组蛋白的组装与修饰 核心组蛋白与核小体组装 基本组装单位：H3-H4四聚体（H32-H42），H2A-H2B二聚体;核小体的复制;组蛋白的共价修饰与组蛋白密码 组蛋白N端尾部无序结构延伸至核小体外 修饰类型：乙酰化（Lys/K） 、甲基化（Lys/K）、磷酸化（Ser/S）、泛素化、SUMO化、ADP核糖基化等。;定义：组蛋白不同氨基酸残基的不同共价修饰所代表的生物学信息（表观遗传信息）。 主要修饰靶点：H3，H4 修饰稳定性：甲基化乙酰化磷酸化; 组蛋白的共价修饰是动态的;小结1 表观遗传修饰与染色质活性状态;细胞染色质结构是不均一的;染色质的结构域模型;染色质结构域中的功能元件 绝缘子（insulator）：能阻断基因激活或失活效应的DNA元件，通过结合特异蛋白发挥功能，尚未发现序列特异性。 基因座控制区域（locus control region，LCR）：含DNA超敏位点，可控制整个染色质结构域的活性。;DNA的超敏位点与受保护序列;异染色质在特殊序列处形成核心（DNA甲基化与组蛋白甲基化等） 募集异染色质蛋白（如HP1） 异染色质蛋白自主聚集，沿染色质扩散，终止于绝缘子 ;从头合成甲基化酶（Dnmt3A，Dnmt3B） 维持性甲基化酶（Dnmt1）;非活性染色质的维持（遗传）机制;小结2 表观遗传修饰的建立与维持（遗传）机制;生殖细胞的表观遗传修饰;Prader-Willi Syndrome（PWS） 表现：早期发育畸形，肥胖，矮小，中度智力低下 病因：染色体15q11-q13区段缺失;生殖细胞表观修饰的遗传——基因组印迹（imprinting）;印迹中心（imprinting centers，ICs）：成簇排列富含CpG岛的基因表达调控元件，在父源和母源染色体上，这些调控元件的CpG岛呈现甲基化型的明显差异，又称差异甲基化区域（differentially methylated region，DMR），并以此调控邻接基因的表达。 以IGF2-DMR-H19印迹域（imprinted domain）为例说明交互式调控 母源染色体：DMR为非甲基化，染色质屏障调节蛋白CTCF结合于DMR起绝缘作用，远端增强子激活H19基因的转录（为非编码RNA）。 父源染色体：DMR甲基化，使H19基因表达沉默，同时CTCF不能结合，远端增强子激活IGF2基因转录，编码胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor 2）。;Beckwith-Wiedemann综合征（ Beckwith-Wiedemann syndrome，BWS）——印迹基因表达失衡导致的疾病 临床表现：过度生长综合征，常伴肥胖和先天脐疝，并有儿童期肿瘤易患倾向。 疾病起源：染色体11p15.5区段的多种能造成该区段印迹基因表达失衡的遗传学和表观遗传学调节机制异常。 受影响的印迹调控区： IGF2-DMR-H19印迹域，CDKN1C（p57KIP2）印迹域，印迹失调导致细胞的恶性增长。 ;父源染色体;发育进程中细胞基因表达的重新编程;表观遗传修饰的重编程对细胞内外环境变化非常敏感 体细胞核移植克隆成功率极低：体细胞核在卵细胞质中的表观基因组重新编程往往难以成功。 有报道显示经卵细胞质精子注射辅助后出生的儿童（第三代试管婴儿）中，存在PWS/AS和BWS发生率增高的现象：胚胎发育早期的人工干预影响了