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IGF — IR信号在上皮中间质转化和靶向IGFIR治疗:概述和新见解 ［ ］胰?II素样生长因子-I （IGF-I）信号传导诱导上皮至间质转 化（EMT）程序和有助于在几种亚型的肿瘤中的转移和药物抗性。在临 床前研究中，胰岛素样生长因子-I受体（IGF-IR）显示出有希望的抗 肿瘤作用。这个评论总结通过IGF-I/IGF-IR信号传导途径和靶向的药 物抗性机制的EMT的调节IGF-IR治疗。最重要的是，我们解决几个因 素在调节IGF-I/IGF-IR相关EMT进展，其可以是靶向治疗中的潜在预 测性生物标志物。 ，供学习和研宄 使用， 和著作权归原 所有， 己 ［关键词］EMT，IGF-1, IGF-IR,转移，治疗 TV13.4 A 1009-914X（2016） 30-0257-01 正文： 胰岛素样生长因子-I受体（IGF-IR）是a跨膜酪氨酸激酶受体生 长，发育和代谢的结合IGF-I配体［1］。近年来，越来越多的证据表明 IGF-I/IGF-IR信号传导也涉及在上皮到间质转化（EMT）相关肿瘤转 移和耐药。过表达的IGF-IR与高风险相关转移和不良预后在许多癌症 患者。因此，IGF-IR，关键信号组分，被认为是几个研究的潜在0标 代理在临床开发。II/III期临床的失败未选择的患者的试验促使科学 家在执行之前暂停和重新评估闷题进一步试验［2］。最重耍的是，我们 将提取候选生物标志物和可选策略基于调节机制识别正确的患者的 IGF-I/IGF-IR 诱导的 EMT 进展。 1、 IGF-IR信号在IGF系统中的关键作用 IGF系统由三个配体：IGF-1, IGF-II组成和胰岛素；不同的受体 二聚化以形成在其配体亲和力方面不同的六种受体物质。（1） IGF-I 可结合IGF-IR，IRA和IGF-IR/IRA受体杂合体；（2）IGFII可以以高 亲和力结合IGF-IIR/甘露糖-6-磷酸受体，非信号受体认为在淸除中 起重要作用和IGF-II的降解；（3） IGF-II与之结合对IGF-IR，IRA， 杂合IGF-IR/IR受体的高亲和力伹不是IRB同种型。（4）胰岛素罐与 IGF-IR和IR结合［1］ 3GFBP是载体蛋白其对IGF-I和IGF-II具有结 合亲和力。IGF-IR信号在EMT调节中的机制总结为三个方面：自分泌 配体产生和受体过表达，通过配体结合的信号转导，和信号通路之间 的串扰。 2、 自分泌配体产生和受体过表达 IGE-I是在肝脏中合成的肽生长因子并分泌到血流控制下生长激 素。在循环中，IGF-I的配体与一系列高亲和力结合蛋白组合，其允 许生长激素以连续生产更多的IGF-Io许多研宄表明，轻度抬高IGF-I 的血清水平与增加相关发展前列腺，乳腺，结肠，肺，卵巢的风险和 子宫内膜癌。此外，在高达80%的肺癌患者和接近90%的乳腺癌患者中 观察到IGF-IR表达。 3、 通过配体结合的信号转导 IGE-IR的配体活化导致内源性酪氨酸，激酶磷酸化并激活下游衔 接子蛋白IRS-1和She,导致两个主要的激活信号通路， IRS-1/PI3K/Akt和Ras/Raf/ERK通路。ERK通路的激活导致响应中 ZEB1表达的上调诱导EMT进展的IGF-I刺激前列腺癌。Akt和ERK途 径的激活导致失活GSK-3 3响应旁分泌/自分泌IGF-I到Ser9磷酸化。 4、 抗IGF-IR治疗在癌症中的潜在策略选择具有预测标记的正确 患者EMT状态 大多数早期临床试验通常考虑血淸IGF-I水平，IGF-IR或IR表 达水平作为标志物预测对IGF-IR阻断治疗的反应［4］。然而，一些临 床研究得出结论，IGF-IR表达是必要的，但不足以预测反应。在IGF-IR 抑制剂的临床试验中在骨肉瘤治疗中，所有的IGF-IRmRNA表达拷贝 数，细胞表面蛋白表达和基因突变状态与反应性无关到IGF-IR抑制治 疗。因此，更有效的生物标志物在血清IGF-I水平之外组织IGF-IR 表达需要在基础中使用研究和临床设置。 5、 结论 越来越多的证据表明，1GF-I/IGF-1K信号传导在发育中是复杂的 和多因素的和肿瘤转移的进展。虽然基于细胞和动物模型的数据已经 探究一些IGF-I诱导的EMT和肿瘤转移的机制，癌症生物学的复杂性 和异质性的肿瘤给IGF-IR靶向的抑制带来一系列挫折治疗。为了选择 每个患者最佳治疗方案，我们需要更好地Y解哪个肿瘤实际上是由 IGF-I/IGF-IR信号驱动的。这是相当于选择优势患者可以获益来自根 据预测性生物标志物的抗IGF-IR治疗。因此，有必要探索更多的潜力 生物标志物通过研究的机制IGE-I/IGE-IR调节肿瘤转移和耐药性。希 望，涉及抗IGF-IR策略的临床试验设计更多选择的患者将从中受益。