姜黄素衍生物C085抑制.PDFVIP

·１００４· 中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０１６Ｊｕｌ；３２（７）：１００４～１０１１ 网络出版时间：２０１６－６－２０１１：４９　网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ１１４９．０４６．ｈｔｍｌ 姜黄素衍生物 Ｃ０８５抑制 Ｋ５６２／Ｇ０１细胞及ＢｃｒＡｂｌ激酶的体外研究 １，２ １ １ 吴　莺 ，吴丽贤 ，许建华 （福建医科大学药学院１．福建省天然药物药理学重点实验室，２．天然药物学系，福建 福州　３５０１２２） ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０１６．０７．０２３ 发，ＩＭ耐药的最常见的原因是ＢｃｒＡｂｌ激酶域点突 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－１９７８（２０１６）０７－１００４－０８ 变和 ＢｃｒＡｂｌ激酶活性增强。体外试验［１－３］显示 中国图书分类号：Ｒ２８２．７１；Ｒ３２９．２４；Ｒ３２９．２５；Ｒ３４５．５７； ＢｃｒＡｂｌ激酶ＡＴＰ结合区内Ｐ环（Ｐｌｏｏｐ）内Ｅ２５５Ｖ、 Ｒ７３３７；Ｒ９７９１ Ｙ２５３Ｆ／Ｈ点突变和Ｔ３１５Ｉ点突变的ＢｃｒＡｂｌ阳性细 摘要：目的　研究姜黄素衍生物 Ｃ０８５对 Ｋ５６２／Ｇ０１细胞及 胞株，对ＩＭ有较高耐药性水平。 野生型和伊马替尼耐药型ＢｃｒＡｂｌ激酶的作用，以期能找到 　　目前新型的酪氨酸激酶抑制剂基本被分为两 一种对ＩＭ耐药点突变激酶有效的酪氨酸激酶抑制剂。方法 类：ＡＴＰ竞争型抑制剂和非ＡＴＰ竞争型抑制剂。达 　分别采用ＭＴＴ法及流式细胞仪检测及观察 Ｃ０８５对细胞  沙替尼（ｄａｓａｔｉｎｉｂ，ＢＭＳ３５４８２５）、ＡＰ２３４６４、ＳＫＩ６０６、 增殖及凋亡的影响；应用 ＫｉｎａｓｅＧｌｏ激酶发光检测试剂盒 检测Ｃ０８５对４种Ａｂｌ激酶（ＷＴ、Ｔ１３５Ｉ、Ｙ２５３Ｆ、Ｑ２５２Ｈ）活性 ＰＤ１６６３２６、尼洛替尼（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ，ＡＭＮ１０７）和 ＩＮＮＯ 的影响；蛋白免疫印迹检测 Ｃ０８５对 ＢｃｒＡｂｌ和下游信号转 ４０６（ＮＳ１８７）都为ＡＴＰ竞争型抑制剂，与ＩＭ相比， 导通路蛋白的磷酸化水平及其他凋亡相关蛋白表达的影响； 他们能与ＡＴＰ结合位点结合能力更强，可能对 ＩＭ ＪＣ１荧光染色法检测Ｃ０８５对细胞线粒体膜电位的影响；集 耐药的病人有效。但是，他们并不能够抑制 Ｔ３１５Ｉ ＋ 落形成法观察 Ｃ０８５对 ＣＭＬ病人骨髓 ＣＤ３４细胞增殖的影 ＢｃｒＡｂｌ磷酸化。因此，一些非ＡＴＰ竞争型抑制剂， 响。结果　Ｃ０８５低浓度下即可抑制Ｋ５６２／Ｇ０１的增殖，且可 如 ＯＮ０１２３８０，Ａｕｒｏｒａ激酶抑制剂 ＭＫ０４５７（ＶＸ 非ＡＴＰ竞争性地抑制野生型及 ＩＭ耐药点突变Ａｂｌ激酶的 ６８０）以及ｐ３８ＭＡＰ激酶抑制剂ＢＩＲＢ７９６正被寄予 活性；Ｃ０８５可抑制ＢｃｒＡｂｌ的自磷酸化，下调下游信号转通 ［４］ 希望 。 路蛋白的磷酸化水平和凋亡相关蛋白的表达，作用强于ＩＭ， 　　在我们寻找新型的ＢｃｒＡｂｌ激酶抑制剂的研究 具有明显的量效关系；Ｃ０８５通过直接作用于线粒体的ＰＴ孔 中，为了避免因突变引起的ＣＭＬ细胞耐药，我们合 使其开放，激活凋亡相关蛋白，诱导细胞凋亡，促凋亡作用强 于ＩＭ；镜下观察及集落数量统计发现，Ｃ０８５可对已经产生 成了一些以酶的Ａ