药物性肝损害机制诊断与防治与百赛诺对药肝损害防治作用.pptVIP

江西省中医院 高生主任中医师 药物性肝病的发生率 ?据报道900多种药物和化学毒素以及越来越 多的中草药可引起药物性肝病 ?药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40% ?全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总发生率达到3-9% ?每年14 /100,000位居民发生DILI 其中12% 需要住院，6 %死亡 ?发病率是每年上报DILI的16倍 ?但仍然可能低于实际数量 Hepatology 2002;36:451-455. 几种药物引起肝病的发生率 药物性肝损害的氧应激机制 以上三种机制均与氧应激相关 通常肝脏有活性氧产生系统和消除系统，二者平衡维持肝细胞的正常代谢。一旦平衡坏死或谷胱甘肽耗尽，可导致肝细胞内各种成分如多聚不饱和脂肪酸、蛋白质、氨基酸、核酸等的过氧化损伤，最终引起肝细胞损伤 药物性肝病临床表现和程度变化很大，一般分为急性和慢性两大类 我国以第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性，发病两次以上或肝功能异常持续半年以上者为慢性 急性药物性肝损害 肝细胞毒损害 肝炎 脂肪肝 急性肝内瘀胆 混合型肝损害 肝 炎 很多药物可引起肝实质细胞的变性和坏死，以异烟肼、氟烷最受重视，造成肝炎的潜伏期分别为1～3个月（或以上）、8～13天 不同药物引起的病理改变有差异。轻症仅呈点状坏死或灶性坏死，重症有带状或大块状坏死，伴有网状支架塌陷 临床表现类似一般病毒性肝炎，黄疸出现前1～2天有乏力、纳差、上腹不适、恶心，但病程中无发热，肝脏肿大有压痛。血清ALT、AST明显增高，凝血酶原时间延长。严重者可呈肝衰竭表现，可并发肝性脑病而死亡。轻症病例表现为无黄疸型肝炎，症状多轻微 脂肪肝 常见者系由于大剂量静滴四环素，男女均可发生，但多见于妊娠期肾盂肾炎的妇女。四环素引起脂肪肝的病理为微泡性（脂肪小滴），氨甲喋呤、硫唑嘌呤引起的脂肪肝为巨泡性（脂肪大滴） 脂肪肝的发生机理可能是由于药物抑制肝内蛋白质的合成，使极低密度脂蛋白减少，肝脏分泌甘油三酯受阻。临床上有乏力、肝区下坠感或隐痛，可伴有肝肿大，质软，血清ALT轻度升高。生化检查无特殊意义。肝穿刺活检有助鉴别 急性肝内淤胆 临床表现与肝外阻塞性淤胆表现相似，黄疸和瘙痒为其主要特征，可有上腹疼痛、大便灰白、小便色深 生化检查显示胆碱酯酶、胆固醇显著升高，而转氨酶升高不明显。病理见明显的胆汁淤积、肝细胞坏死、汇管区及小叶内白细胞浸润 氯丙嗪、丙酸酯红霉素为常见致病药物。 混合性肝损害 有许多药物引起的肝损害不易归类，病理上兼有肝实质损害和胆汁淤积的两种病理改变，因此称为混合性 国际医学科学组织委员会将急性肝损害分为3组： 当丙氨酸氨基转移酶＞正常上限2倍或ALT/碱性磷酸酶＞5时，为急性肝细胞型 当ALP＞正常上限2倍或ALT/ALP＜2为胆汁淤积型 当ALT和ALP均升高，ALT/ALP在2～5之间为混合型 慢性药物性肝病 慢性肝炎 慢性淤胆性肝损害 慢性脂肪肝 肝血管病变 肝硬化 慢性肝炎 潜伏期较长，6个月到2年，起病缓慢，多在长期用药的情况下发生 轻者仅有非特异症状，重者可出现门脉高压、肝功能不全的表现 酚丁、呋喃妥因所致时出现类似自身免疫性肝炎的组织学改变，异烟肼、氟烷所致时则类似慢性病毒性肝炎的改变，阿司匹林可致非特异性灶状坏死，最终均可发展至肝纤维化或肝硬化。 慢性淤胆性肝损害 临床上有长期黄疸的表现，肝、脾肿大，肝功能异常，ALP和胆固醇明显升高，结合性胆红素增高 具有多环芳香结构的药物，如氯丙嗪、卡马西平等可引起小胆管破坏，严重者出现胆管消失综合征 慢性脂肪肝 长期应用生长激素、肾上腺皮质激素等可引起像长期饮酒所致的酒精性脂肪肝样的病理改变和临床表现。 肝血管病变 药物可损伤肝脏任何一级血管，最明显的是肝静脉闭塞症，组织学以终末肝静脉支的纤维性闭塞和静脉流出路闭塞为特征 6-巯鸟嘌呤和口服避孕药可引起肝静脉血栓形成和肝静脉阻塞综合征 肝硬化 以上任何一型肝损害长期持续发展均可演变为坏死肝硬化、脂肪性肝硬化、胆汁性肝硬化或淤血性肝硬化 1、双环醇的保肝机制 2、双环醇对肿瘤化疗药物所致肝损害的治疗和预 防作用数据展示 3、双环醇治疗抗结核药物所致肝损害数据展