多聚谷氨酰胺延伸蛋白募集细胞内正常蛋白质或RNA的分子机制.PDF

发布日期：20 18-08-20 /cn/ch/common/create_pdf.aspx?file_nolag=1 生物化学与 物物理进展 Progress in Biochemistry and Biophysics 多聚谷氨酰胺延伸蛋白募集细胞内正常蛋白质或 RNA 的分子机制* 岳宏伟 胡红雨** （中国科学院上海 物化学与细胞 物学研究所， 上海200031 ） 摘要 多聚谷氨酰胺（PolyQ ）疾病是一类由编码蛋白质的基因中CAG 三核苷酸重复序列的异常延伸所引发的神经退行性疾 病。CAG 三核苷酸重复序列导致所编码蛋白质的PolyQ 序列的异常延伸，使蛋白质发生错误折叠和积聚，并在细胞内形成包 涵体。包涵体的形成是神经退行性疾病的一个重要特征。PolyQ 蛋白在积聚过程中，可以将细胞内与其特异相互作用的蛋白 质或RNA 募集 包涵体中。被募集的其它蛋白质或RNA 不仅自身的可溶性组分减少，而且由于被 挟持” 包涵体中其在细 胞内的有效组分也相应地减少，从而影响其正常的生物功能。根据特异相互作用的模式，我们将募集作用分为以下几种类型： 蛋白质 (含PolyQ 蛋白) 的共积聚；特定结构域或模体介导的募集作用 （包括泛素等修饰介导的募集作用）；RNA 介导的募集 作用；以及对分子伴侣蛋白的募集作用。PolyQ 延伸蛋白的积聚和对其它组分的募集可能是引发细胞毒性和神经退行性病变 的重要原因。 关键词 PolyQ 疾病，积聚，包涵体，募集作用，功能损伤，细胞毒性，神经退行性 学科分类号 Q5，生物化学； Q2，细胞生物学 * 国家自然科学基金面上项目，项目批准 **通讯联系人, 胡红雨 Tel: 021E-mail: hyhu@ 收稿日期：20 18-05-07 接受日期：2018-08-15 - 2 - 生物化学与 物物理进展 Prog. Biochem. Biophys. [1] 人类编码蛋白质的基因中三核苷酸重复序列的异常延伸是引发多种神经系统疾病的重要原因 ，其中 CAG 三核苷酸重复序列的异常延伸所引发的神经退行性疾病是重要的一类. CAG 所编码的氨基酸是谷氨酰 胺 (glutamine ，Gln, Q)，这种突变会导致其产物蛋白质中含有一段异常延伸的多聚谷氨酰胺(polyglutamione, polyQ)重复序列即PolyQ 序列，因此，通常将这种类型的疾病 为 PolyQ 疾病. 目前为止，已经鉴定出的 PolyQ 疾病大约有9 种，包括亨廷顿舞蹈病 (HD) ，脊髓小脑共济失调症 (SCA1 、2、3、6、7 和17)，脊髓 [2] 延髓肌肉萎缩症 (SBMA)和齿状核红核苍白球丘脑下部肌肉萎缩 (DRPLA)等 . 这 9 种PolyQ 疾病分别由 不同致病基因的CAG 序列异常延伸突变导致 (如表1)，这些基因所编码的蛋白质的结构和功能也各不相同. 不同类型的PolyQ 疾病中，受 影响的神经元类群有所差异，所引发的神经退行性病变的临床症状也不尽 [3] 相同 . 表1. 九种PolyQ 疾病和致病蛋白 疾病类型 致病基因 致病蛋白 蛋白质功能 受影响神经元类群 亨廷顿舞蹈病(HD) HD Huntin