化疗对于卵巢上皮性癌移植瘤中干细胞层级的调控-妇产科学专业论文.docxVIP

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化疗对于卵巢上皮性癌移植瘤中干细胞层级的调控-妇产科学专业论文

河北医科大学 河北医科大学 学位论文使用授权及知识产权归属承诺 本学位论文在导师(或指导小组)的指导下,由本人独立完成。 本学位论文研究所获得的研究成果,其知识产权归河北医科大学所 有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表 与学位论文主要内容相关的论文,第一署名单位为河北医科大学,试 验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。 否则,承担相应的法律责任。 研究生签名:黼导师签名 河北医科大学 研究生学位论文独创性声明 本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果,除了 文中特别加以标注和致谢等内容外,文中不包含其他人已经发表和撰 写的研究成果,指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写。 文责自负。 研究生签每;乃@求轳师签名} 9矽t f午了月f∥日 万方数据 目 目 录 中文摘要 1 英文摘要 .11 英文缩写 22 研究论文不同化疗模式对于卵巢上皮性癌移植瘤中干细胞层级的调控 引言 ..23 第一部分卵巢上皮性癌中Lgr5和ALDHl蛋白的表达及其与临床预 后相关性 前言日【J舌 ””25 材料与方法 25 结果 ··28 附图 3 l 附表 ”35 讨论 ··36 小结 ··37 参考文献 ”38 第二部分不同化疗模式对荷人卵巢癌裸鼠移植瘤中干细胞特性的影 响 前言刚舌 ··42“4Z 材料与方法 ·43 结果 ”50 附图 ·53 附表 62 讨论 ¨64 小结 ¨66 参考文献 ·67 第三部分裸鼠移植瘤原代瘤中干细胞的鉴定 前言刖舌 ”1/1”l 材料与方法 72 结果 ‘79 万方数据 附图 附图 ”83 附表 88 讨论 ”89 小结 ..91 参考文献 “9l 结论 一94 综述一卵巢癌干细胞模型:从分子概念到临床干预 ·96 综述二干细胞标记物Lgr5的研究进展 113 致谢 ·121 个人简历 122 万方数据 中文摘要不同化疗模式对于卵巢上皮性癌移植瘤中干细胞层级的调控 中文摘要 不同化疗模式对于卵巢上皮性癌移植瘤中干细胞层级的调控 摘 要 卵巢癌是所有妇科恶性肿瘤中最主要的致死原因,仅仅在美国,每年 就能造成大概14,030例死亡病例,同时还有22,240新发卵巢癌病例。卵巢 上皮性癌(Epithelial ovarian cancer,EOC)能够占到卵巢癌的90%,其死亡 率高达60%以上。在过去的25年中,EOC总体死亡率只有一小部分得到改 善。EOC极高的死亡率一方面归因于该病治疗研究方面缺乏有效的进展, 另一方面,很大程度上归因于卵巢癌往往一经诊断就已经达到疾病的晚期 阶段,同时会不可避免的出现化疗耐药问题。Hamburger和Salmon首 次将卵巢癌描述为一种干细胞疾病,肿瘤干细胞(Cancer Stem Cells, CSCs)是造成复发的主要因素。CSC理论提出,在肿瘤中仅有一小部分 肿瘤细胞可以导致肿瘤发生,这些被定义为“CSC’’细胞具有干细胞样特 性,如自我复制更新能力(self-renewal,SR),分化能力和致瘤能力(潜 在恶性)。 因为EOC能够占到卵巢癌的90%以上,其发病原因往往被认为起源于 卵巢表面上皮干细胞和输卵管上皮,因此多数的卵巢癌干细胞研究焦点则 是EOC的研究。卵巢癌干细胞研究起步较晚,由Bapat et al等人首次在腹 水中分离出来,目前常见的分离卵巢癌方法有侧群细胞的分离,卵巢癌干 细胞标记蛋白如ALDHl+、CDl33+、CD24+、CD44和CDl 17等。最新研究 表明,Lgr5是卵巢表面上皮的一个细胞子集(上皮干细胞)的标志物,可 能在未来有助于作为卵巢癌标记物早期检测卵该病。但是迄今为止,现有 标记物都不能成功的作为卵巢癌干细胞的标记物,因此卵巢癌缺乏公认的 干细胞标记物。 近年来,研究人员更倾向于多数恶性肿瘤中,包括卵巢癌在内,存在 一种CSC模式,部分文献也称之为CSC层级制度,在这个层级制度中,只 有一小部分的肿瘤细胞存在肿瘤干细胞的特性,这一小部分沉默(静止)状 态的肿瘤细胞位于层级制度的顶端。传统的化疗模式,最大耐受剂量化疗 (maximum tolerated dose chemotherapy,MTD)无法有效的针对这一小部 分干性最强的卵巢癌干细胞做出强有力的杀伤,反而更能富集具有干性特 万方数据 中文摘要征的卵巢癌干细胞,从而造成干细胞增殖活跃,形成新的肿块,造成复发。 中文摘要 征的卵巢癌干细胞,从而造成干细胞增殖活跃,形成新的肿块,造成复发。 本研究第一部分我们通过采用免疫组化检测卵巢上皮性癌患者中 Lgr5和ALDHl蛋白表达水平,探讨二者之间的相关性,评估其与EOC 患者年龄、肿瘤分期,病理分级淋巴转移及对EOC患者预后的影响;第 二部分通过卵巢癌细胞系SKO

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