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第四章  影响药物效应的因素 新乡医学院药学院药理学教研室 学习目标 1.掌握基本概念：配伍禁忌、协同作用、拮抗作用、耐受性、耐药性、安慰剂、生理依赖性、精神依赖性 。 2.掌握：影响药物效应的因素；联合用药的目的。 3.熟悉：遗传多态性对药物效应的影响；疾病及机能状态对药物效应的影响。 4.了解：心理因素与安慰剂效应。 第一节 药物方面的因素（Pharmaceutical Factors）一、药物制剂和给药途径 片剂 胶囊 颗粒剂口服液 注射剂控释剂气雾剂栓剂 i.v吸入i.ms.cpo直肠帖皮 不同途径作用不同 硫酸镁 制备工艺和原辅料 二、药物剂量 药典中规定了药物的治疗量(therapeutic dose)以及毒、剧药的极量(maximal dose)。 一定范围内，效应与剂量成正比； 有些药物，不同剂量下产生不同的效应， 如阿司匹林；巴比妥类药物。 三、 药物相互作用(drug interaction) 联合用药：二种或二种以上药物同时应用时称联合用药。 目的：增强疗效、减少不良反应、延缓机体耐受性或病原体耐药性产生。 配伍禁忌（incompatibility) 药物在体外配伍直接发生理化的相互作用而影响药物疗效或产生毒性反应称….。 1. 药效学相互作用 协同作用：两种或两种以上的药物合用，使原有的效应增强。 相加作用（addition）：1 + 1 = 2 增强作用（potensiation）：1 + 1 〉2 拮抗作用(antagonism):两种或两种以上的药物合用，使原有的效应减弱。 生理性拮抗：咖啡因+催眠药—兴奋或镇静作用。 药理性拮抗：?受体阻断药 + Ad； 生化性拮抗：药酶的诱导剂（苯巴比妥） 药酶的抑制剂（氯霉素） 化学性拮抗：四环素 + Fe2+（Ca2+）→络合物； 肝素 + 鱼精蛋白→抗凝作用↓ 2.药动学相互作用 （1）吸收 胃肠道pH；络合物；胃排空肠蠕动。如：四环素 。 （2）血浆蛋白结合 竞争性结合被置换者游离型增多作用增强。如：双香豆素。 （3）代谢 药酶诱导或抑制。如：巴比妥、氯霉素。 （4）排泄 尿液pH影响影响肾小管重吸收。如：巴比妥类药物； 竞争抑制近曲小管主动分泌载体，抑制排泄。如：青霉素。 第二节 机体方面的因素（Biological Factors）一、年龄（age） 1.Vd与体重、体液、脂肪含量。 2.婴幼儿：体液量及比率、血浆蛋白量、肝肾功能弱、血脑屏障不完善；生长发育阶段。 3.老年人：生理功能衰退、器官代偿适应能力弱、t1/2延长、血浆蛋白减少、体液体脂比率改变，耐受性差、敏感，不良反应增加。 二、 性别（gender） 1.体重轻、脂肪比率高、体液比率低 2.月经、妊娠、分娩、哺乳各期生理特点；特别是妊娠期和哺乳期要考虑药物对母体或胎（婴）儿的影响。谨防药物致畸。 3.激素作用： 雌、孕激素抑制药物代谢，女性对药物的清除能力多比男性弱。如女性利眠宁t1/2为男性的2倍。 三、遗传因素（genetic factor） （一）遗传多态性：药物生物转化的差异 乙酰化作用----乙酰转移酶 水解作用-------水解酶（胆碱酯酶） 氧化作用-------CYP2D6　 超强代谢型(ultrarapid metabolizer，UM) 强代谢型（extensive metabolizer，EM） 弱代谢型(poor metabolizer，PM) 乙酰转移酶多态性（N－acetyltransferase，NAT） NAT多态分布：慢型 快型 中间型 异烟肼乙酰化代谢的种族差异 慢型 Asian 10～30％ White 40～70％ t1/2 3h 70min Log10 urinary debrisoquine/4-hydroxydebrisoquine ration Number of subjects (EM)强代谢型 (PM)弱代谢型 白种人有5%~10% debrisoquine ：异喹胍（降压药） 不同个体代谢药物的能力是不同的