课件：晚期结直肠癌整体策略下个体化治疗的思考.ppt

所以个体化治疗我们要考虑：肿瘤负荷：你转移了多少脏器，有多少脏器受累 体力状态：单药、二药、三药，靶向治疗能不能接受 同时结合基因信息给病人挑选出最合适的方案或者挑选出最优选的病人 在国外的指南中，最后一条都是病人的治疗意愿，我在这里专门没有写，因为在我们的状况和国外的状况真的不太一样，我们的状况，问病人的治疗意愿是什么，其实最大的问题是我们的医保能力有限，是病人的支付能力，如果一个治疗可以带来很好的生存，又没有很大的不良反应，病人为什么不治呢？在中国，在我我们医院，我觉得病人支付能力是非常重要的因素，其实回顾这么多的医疗纠纷医闹事件，病人家属喊出的最后一句话就是：我花了那么多的钱，怎么没有治好，所以个体化的时候还需要考虑到病人的支付能力 * 那么有了这么多庞杂的信息，我们就是想让病人知道或者想让医生知道，你到底得的是什么病，你该用什么药，这个病绝不仅仅是你得了结肠癌这么简单 而且要知道你注定得结局会是什么样的一个病，这个病注定了治疗疗效会是什么样的一个人为的预测因子？ 其实这种个体化治疗在精准医学模式下，他变得非常的精确，但是既往我们其实已经自觉不自觉的将很多个体化治疗或者精准医学的内容应用在临床。 * 最经典就是伊立替康，我们来测UGT1A1 * 当他启动子是6/6,6/7，或者是7/7纯合子突变的时候，那么他的副作用也就是无中心粒细胞减少的生存率是有明显的差异的，所以认为UGT1A1是伊立替康治疗的预测因素 * 那么在2010年JCO杂志上有学者做了非常好的探索，63例结直肠癌患者进行UGT1A1的检测，野生型6/6，杂合子6/7以及完全纯合子突变是7/7，他们都用FOIFIRI进行梯度爬坡化疗，结果发现6/6型野生型患者最大耐受剂量可达到420mg/m26/7型杂合子患者的最大耐受剂量为370mg/m2 所以这样看来，我们精准医学指导下我们很多病人可以得到更好的治疗 在病人什么都没测，最简单用FOLFIRI的时候，很多人剂量是不够，很多人又是过量的，很多人是因为不够没有疗效，很多人却经受了很大的不良反应，所以这种精准医学很早就开始了 * 当然最大的进步或者说最长足的进步是来自于这两条通路，EGFR和VEGFR在我们结直肠癌治疗中的通路 对于结直肠癌一说到基因检测，很多人就会立刻想到EGFR RAS基因，RAS基因确实在EGFR受体的下游，当他突变之后，这条通路可以不受这个受体配体结合而无限制的激活，这也就提示为什么RAS野生型我们才能抗EGFR治疗有效。 那么VEGFR和VEGF的这条通路，血管生成，是在肿瘤的发生发展过程中无时无刻的在进行，目前并没有找到它良好的生物学标记，但他的治疗疗效从一线到二线到维持再到跨线，他都同样有效， * 所以经过十三年，我们从五氟尿嘧啶单药治疗晚期结直肠癌到今天有了这些靶向治疗，我们的OS提高了很多，13年我们提高了不止13个月， 对于这张图，VEGFR和VEGF是结直肠癌治疗的明星靶点，抗VEGF的贝伐单抗，可溶性VEGF-TRAP的阿帕西普，抗VEGFR的雷莫芦单抗和我们的TKI瑞戈非尼，都是应用在结直肠癌的治疗中， * 那么对于EGFR家族来说，目前唯一的分子或者说唯一的治疗就是我们抗EGFR的西妥昔单抗和帕尼单抗 * 所以在这些基因中最主要关注的第一个就是RAS基因，对于RAS基因的认识我们也是有波折的 * 从KRAS野生型到最终RAS野生型 也就是从KRAS野生型58%，变成全RAS野生型47%，我们挑选出了更加有优势获益于西妥昔单抗治疗的病人， * 但是近年来会发现，其实，对于RAS野生型不光是西妥昔单抗的预测因子，恐怕他还是一个非常重要的因子，因为将其他所有的临床试验我们再来进行回顾性分析可以看到 从crystal到fire-3到80405，当KRAS野生变成病人全RAS野生型的时候，他的OS都在延长，FOIFIRI延长了0.2个月，到加上西妥昔之后，CRYSTAL里面延长了5个月， 其实不光是作用靶点，当我们应用贝伐单抗的时候，FIRE3里面RAS野生型同样从25.8个月延长到了34.4个月，80405中贝伐单抗组KRAS野生到RAS野生同样也将近有2个月的延长 所以可以看到，RAS野生型的结直肠癌他的OS本来就很长，所以在任何治疗的时候他都会获得很好地疗效，所以RAS你说他是预测还是预后，在我们这么复杂的治疗过程中或者在病人的前瞻回顾性研究中，恐怕这个问题还真是傻傻分不清楚。 * 那么在2016年的ASCO，其实早在2013年、2014年大家就早就发现左右半结肠发生的分子基础不同，因而对治疗也是不同， 对右半结肠更多会发生启动子甲基化、braf突变、微卫星不稳定或PI3K，所以右半结肠在不断上升的发生率中，目前是40%左右，多发于老年人，多发生微卫星不稳定，更