预防用疫苗临床前研究技术指导原则(PPT 57页).pptVIP

预防用疫苗临床前研究技术指导原则 由病毒、细菌或其他病原微生物为起始材料，经培养增殖制成的减毒、灭活的病原体，或再经纯化、裂解、亚单位（包括细菌类毒素）等方法处理制备的富含免疫原性，刺激机体产生特异性免疫学反应而达到预防某种疾病的产品，为预防用疫苗。 本指导原则适用于用病毒、细菌或其他病原微生物制备的预防用疫苗，其目的是为该类制剂提供一个共同的原则，指导制定临床前研究的方案，和确定具体的研究内容。 一、基本原则（一）应符合国家《药品管理法》等相关法律法规的要求；（二）对所预防的疾病的流行情况进行研究,包括疾病的危害程度所涉及的人群及病原的型和亚型等；（三）对研制该类制品用于预防疾病的有效性、安全性及必要性进行分析； （四）应对该制品用于预防该疾病的利益风险比进行研究。根据该制品的预防方案可能达到的效果及可能出现的副作用或危害，对总体的利弊权衡进行评价，并提出拟采取避免或减少其危害性或副作用的措施。这种评价将是该方案能否获得批准的重要依据之一。 二、用于疫苗研究用的菌毒种　　研究疫苗所用的菌毒种必须证明为引起本病的细菌、病毒或其他病原体，如该菌毒株分离自人体，下述内容必须清楚。 （一）菌毒株名称及来源：　　1．菌毒株名称　　2．菌毒株来源 （1）分离菌毒株的宿主一般情况；　 （2）发病地点、发病日期；临床确诊日期、实验室确诊日期；病人病程及病人转归。 菌、毒种系指直接用于制造和检定生物制品的细菌、立克次体或病毒。 3．菌毒株分离原样本： 咽试子、漱口液、痰液、血液、粪便、尿液、尸解标本的组织名称；取样日期；取样时病人的病期。 4．鉴于人类的血液在同一时间内较少感染多种病毒或细菌，而咽试子、漱口液、痰液、尿液、粪便等样品难免污染其他外源因子，因此用病人血液分离的菌、毒株较适宜用于研究疫苗。 5．分离菌、毒株的其他自然样本名称、来源、数量、取样方法等。 　 （二）菌、毒株分离过程1．用细胞分离病毒，所用细胞名称、代次、来源应清楚，应进行细胞无菌检测、支原体和外原因子等检测；病毒分离不宜使用肿瘤原性的细胞系。尽可能使用非肿瘤原性细胞，如人二倍体细胞或Vero细胞（非洲绿猴肾细胞 ）等。 2．用动物分离病毒，对所用动物名称、品系、级别、年龄、接种途径、饲养条件和制备毒种的动物脏器名称等须详细记载；如再适应到细胞，则还应参照上述对分离用细胞的要求。 医学实验动物分为四级： 一级为普通动物； 二级为清洁动物； 三级为无特定病原体动物； 四级为无菌动物和悉生动物。 普通动物（Conventioal animals）是未经积极的微生物学控制，普遍地饲养在开放卫生环境里的动物。垫料和食物不经高压消毒，饮水为自来水，不喂青饲料。鼠应排除肺炎病毒，沙门氏菌和链球菌，地鼠不应有蛲虫。普遍动物只能供教养和一般性实验，不适用于研究实验。 清洁普通动物（Clean conventional animal,CCV）（亦称最低限度疾病动物MOA）或称清洁动物（Clean animal,CL） 来自屏障系统的SPF动物，饲养在温湿度恒定的普通设施中的动物。垫料、饲料、用具等均应经过高压消毒。空气亦应经过一定的过滤，工作人员穿干净服装操作，此类动物的微生物控制标准基本与SPF相同，不同之处为血清病毒抗体检查（脑脊髓炎病毒、鼠肝炎病毒……）经常可检出一定滴度的抗体，但不允许出现临床症状和脏器的病理变化和自然死亡。 无特定病原体动物（Specefic pathogen-free animals）是指机体内无特定的微生物和寄生虫存在的动物，简称SPF动物。但非特定的微生物和寄生虫是允许存在的，实际上就是指无传染病的健康动物。一般大多先培育出无菌动物或悉生动物后，再把其转移到有封闭系统（Barrier System）的设施中饲育繁殖。原则上SPF动物室内是不允许存在病原菌的，但在封闭系统环境中，难免有很多非病原性微生物会逐渐进入动物机体内，故亦有人把这个转移过程称之为通常动物化。 悉生动物（Cnotobiotes animals）是指机体内带着已知微生物的动物。此种动物原是无菌动物，系人为的将指定微生物投给其体内，例如使大肠杆菌定居在无菌小鼠体内，在进行微生物检查时，仅能检出大肠杆菌。亦有人工投给二种以上的已知微生物。悉生动物一般分为单菌（Monoxenie）、双菌（Dixenie）、三菌（Trixenie），或多菌（Polyxenie）动物。此种动物同无菌动物一样是放在隔离器内饲育的，但因其带有已知的微生物，故隔离器内有微生物及其代谢产物的污染。 无菌动物（Germ free animals）是指机体内外均无任何寄生物（微生物和寄生虫）的动物。此种动物在自然界中并不存在，必须用人为的方法培育出来。方法：一般将临产前的健康动